Ciertas enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer, actualmente se consideran « no susceptibles de tratamiento » porque los medicamentos tradicionales de moléculas pequeñas no pueden interferir con las proteínas responsables de las enfermedades. Pero una nueva técnica que apunta y descompone específicamente ciertas proteínas, en lugar de simplemente interferir con ellas, puede ofrecer un camino hacia el tratamiento. Los investigadores que informan en ACS Central Science han diseñado, por primera vez, un compuesto que se dirige y descompone una proteína modificada postraduccionalmente estrechamente asociada con la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores han estado explorando la degradación de proteínas dirigida (TPD) como una forma de llegar a las proteínas difíciles de tratar, es decir, aquellas en las que fallan los inhibidores u otras técnicas convencionales. Aunque estos degradadores han mostrado cierta promesa inicial, las cosas pueden complicarse si las proteínas pasan por un « procesamiento posterior » o modificaciones posteriores a la traducción, después de formarse. Hasta el momento, ninguna técnica de TPD ha sido capaz de dirigirse a este tipo de proteína.

Una proteína que sería particularmente ventajosa descomponer es p38, que está involucrada en varias vías de señalización celular y está relacionada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Aunque se han realizado intentos anteriores para tratar la enfermedad centrándose en p38, incluido un candidato a fármaco que pasó por dos fases de ensayos clínicos, sufrieron efectos fuera del objetivo y una eficacia limitada. Pero como muchas proteínas, p38 pasa por modificaciones postraduccionales, incluida la fosforilación, para formar p-p38. Esto agrega un grupo fosfato a la proteína, activándola y cambiando su forma. Al buscar en este formulario en su lugar, el tratamiento podría ser más específico. Entonces, Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee y sus colegas querían, por primera vez, crear un degradador de proteínas que pudiera atacar y descomponer p-p38, y potencialmente ofrecer una nueva vía para tratar la enfermedad de Alzheimer.

El equipo evaluó varios compuestos específicos para p-p38 y finalmente encontró PRZ-18002, que indujo selectivamente la degradación de p-p38 sobre proteínas similares y su forma inactivada. De hecho, PRZ-18002 mantuvo su selectividad incluso cuando se probó contra 96 ​​proteínas quinasas diferentes similares a p38. Cuando se administró a los cerebros de modelos de ratón con la enfermedad de Alzheimer, el compuesto reguló a la baja la vía p38, mejorando las capacidades cognitivas, incluido el razonamiento espacial y la química cerebral relacionada con la enfermedad, como la acumulación de placas de beta-amiloide. Los investigadores dicen que este trabajo algún día podría proporcionar un tratamiento novedoso para la enfermedad de Alzheimer y abrir oportunidades para futuros tratamientos de otras enfermedades que también involucran proteínas modificadas.

Los autores reconocen la financiación de la Fundación Nacional de Investigación del gobierno de Corea (MSIT) y el Programa de Laboratorio de Investigación Básica y el Programa del Centro de Investigación Médica de la Fundación Nacional de Investigación financiado por el Ministerio de Ciencia, TIC y Futuro de Corea.