Las personas con el trastorno hereditario distrofia miotónica (DM) a menudo experimentan somnolencia diurna excesiva y fatiga, así como respuestas alteradas a los anestésicos que pueden ponerlas en riesgo de complicaciones cuando están hospitalizadas.

Los investigadores de Emory, en colaboración con colegas de Columbia y la Universidad de Florida, ahora tienen evidencia de un modelo de ratón de los síntomas del sistema nervioso central de la DM, lo que indica un vínculo con el neurotransmisor inhibidor GABA y un posible remedio.

Los resultados se publican en eNeuro.

«Los problemas con el sueño y las respuestas anestésicas son dos de las principales preocupaciones de las personas con distrofia miotónica», dice Gary Bassell, PhD, presidente de biología celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. «Las alteraciones conductuales, farmacológicas y moleculares que hemos descubierto nos ayudan a comprender de dónde provienen esos aspectos del trastorno».

La autora principal del artículo es Kamyra Edokpolor, PhD, exestudiante de posgrado de Emory, con contribuciones del laboratorio del anestesiólogo Paul García en Columbia y del laboratorio del neurogenetista Eric Wang en la Universidad de Florida.

El artículo de eNeuro describe cómo los ratones modelo DM tienen una mayor sensibilidad al GABA. Muestran una respuesta más fuerte a las benzodiazepinas, una clase de medicamentos contra la ansiedad y el insomnio que actúan a través de GABA. Hallazgos adicionales sugieren que los medicamentos que contrarrestan las benzodiazepinas, como el antídoto flumazenil reutilizado, podrían funcionar contra el sueño prolongado y la somnolencia diurna de la DM.

«Los efectos agudos del flumazenil se probaron recientemente en un ensayo clínico a pequeña escala en personas con DM, pero nuestros resultados sugieren que ese estudio debe revisarse», dice Wang. «Específicamente, los efectos promotores de la vigilia del flumazenil en la DM pueden tener lugar en una escala de tiempo más prolongada que la investigada previamente».

La DM se conoce como una enfermedad muscular, pero afecta a todo el cuerpo. Además de los síntomas clásicos de miotonía (dificultad para relajar un músculo contraído) y debilidad o atrofia muscular, las personas con DM también suelen tener problemas cardíacos o gastrointestinales, y muchos reportan largos períodos de sueño y somnolencia o problemas de atención durante el día.

La DM es causada por repeticiones de ADN anormalmente expandidas; en el tipo 1, tres letras del código genético (CTG) se repiten una y otra vez decenas de veces, y en el tipo 2, se repiten cuatro letras (CCTG). Las repeticiones son más largas en personas con distrofia miotónica que en controles sanos; la edad de inicio y la gravedad varían con la duración de la repetición. Las repeticiones expandidas, insertadas en uno de los dos lugares del genoma, interfieren con la capacidad de las células para expresar muchos genes. Distorsionan el proceso de empalme del ARN en el músculo y otros tejidos, lo que lleva a la variedad de síntomas de la DM.

En el artículo, los investigadores querían centrarse en el sistema nervioso, por lo que utilizaron ratones con una desactivación del gen Muscleblind-like 2 (MBNL2). MBNL2 es parte de un grupo de proteínas de unión al ARN, que los científicos creen que son desviadas por el ARN producido por las repeticiones expandidas. La expresión de MBNL2 es más fuerte en el cerebro que en otros tejidos. Por lo tanto, los ratones knockout para MBNL2 no tienen problemas musculares, pero parecen recapitular los síntomas del sistema nervioso central de la DM.

Los investigadores expusieron a los ratones knock-out para MBNL2 al anestésico sevoflurano, a la benzodiazepina diazepam (Valium) o al fármaco similar a las benzodiazepinas zolpidem (Ambien).

«Todos estos medicamentos se dirigen a los receptores GABA-A, y teníamos algunas pistas de que estos receptores podrían verse afectados en la DM, debido a años de informes sobre complicaciones posoperatorias de la anestesia», dice Edokpolor.

En comparación con los controles, los ratones knockout para MBNL2 exhibieron una recuperación tardía después de la anestesia inducida por sevoflurano, un despertar y una recuperación tardíos del sueño inducido por zolpidem y una respuesta más fuerte al diazepam.

Como posible explicación del aumento de la sensibilidad al GABA, los investigadores pudieron demostrar que los ratones knockout para MBNL2 muestran un empalme de ARN alterado de un gen que codifica una subunidad del receptor GABA-A (gamma 2). Los patrones de corte y empalme de los genes que codifican otras subunidades del receptor GABA-A no se vieron afectados. Para gamma 2, el patrón de empalme alterado significa que se produce una forma más corta de la proteína. La forma más corta es más sensible a las benzodiazepinas y tiene una mayor actividad tónica o constante. Esto significa que las señales que promueven el sueño inducidas por GABA podrían ser hiperactivas en la DM.

En comparación con los ratones de control, los ratones sin MBNL2 pasaban más tiempo inmóviles y presumiblemente durmiendo durante el día, cuando los ratones suelen dormir. Sin embargo, cuando se les administró flumazenil, los ratones knockout para MBNL2 pasaron menos tiempo durmiendo, y el efecto se volvió más fuerte después de 3 o 4 horas. El tiempo de inmovilidad se redujo en aproximadamente un 20 por ciento después de 3 horas. El efecto de promoción de la vigilia contrastó con los ratones de control, que mostraron inmovilidad durante más tiempo cuando se les administró flumazenil.

El flumazenil fue descubierto en Hoffmann La Roche en la década de 1970 y fue aprobado en 1992 por la FDA como contramedida para la sobredosis de benzodiacepinas, el mismo año en que se mapeó la mutación de la distrofia miotónica tipo 1. Cuando se usa como antídoto, se cree que el fármaco desplaza a las benzodiazepinas de sus sitios de unión al receptor GABA en el cerebro. El medicamento no está aprobado para otras indicaciones.

Los autores se interesaron en el flumazenil porque, a partir de 2013, los investigadores del sueño de Emory, David Rye y Lynn Marie Trotti, reutilizaron el medicamento como un agente promotor de la vigilia «fuera de etiqueta» para los trastornos del sueño, incluida la hipersomnia idiopática. Posteriormente, los investigadores supieron que algunos pacientes con DM también experimentaron beneficios, lo que condujo a un estudio clínico de flumazenil, patrocinado por la empresa Expansion Therapeutics. En ese estudio, los 12 participantes no informaron efectos de promoción de la vigilia, pero la eficacia se evaluó principalmente después de la dosificación intravenosa durante hasta 2 horas.

La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01NS112291) y la Fundación de Distrofia Miotónica. Flumazenil fue proporcionado por Expansion Therapeutics. Bassell y Wang tienen una patente sobre el uso de antagonistas del receptor GABA-A para la distrofia miotónica, por lo que podrían beneficiarse potencialmente de la comercialización futura.