Las benzobactinas son productos naturales bacterianos que tienen una actividad biológica especial debido a un compuesto que consta de dos estructuras anulares. Los genes bacterianos responsables de la formación del compuesto no estaban claros anteriormente. Ahora, los científicos del Instituto Max Planck de Microbiología Terrestre han podido descifrar su biosíntesis a través de una extensa investigación genómica. Su investigación facilita el descubrimiento de numerosos compuestos naturales previamente desconocidos para la terapia con medicamentos.

En su hábitat natural, los microorganismos suelen estar expuestos a condiciones ambientales cambiantes que requieren numerosas respuestas de supervivencia. La más eficiente es su capacidad para producir una amplia gama de productos naturales con estructuras y funciones químicas diversas.

Benzobactinas: poderosas, pero raras

El benzoxazolinato es un compuesto natural raro que confiere bioactividades extraordinarias a los productos naturales. Es, por ejemplo, la parte esencial de la lidamicina, un antibiótico antitumoral que es uno de los compuestos más citotóxicos hasta el momento. La razón de esta capacidad es el hecho de que el benzoxazolinato consta de dos anillos, una estructura que le permite interactuar tanto con la proteína como con el ADN. Sin embargo, rastrear a los productores de esta rara sustancia en la naturaleza se asemeja a la proverbial búsqueda de una aguja en un pajar.

Para explotar nuevos compuestos naturales farmacéuticamente valiosos, como antibióticos, supresores de tumores o inmunosupresores, es necesario conocer los genes responsables, o más precisamente, sus grupos de genes biosintéticos (BGC). Los BGC son grupos agrupados localmente de dos o más genes que juntos codifican la producción de un determinado conjunto de enzimas y, por lo tanto, los productos naturales correspondientes producidos por estas enzimas.

Hasta ahora, el casete del gen biosintético del benzoxazolinato seguía siendo esquivo, lo que dificultaba la expansión del repertorio de compuestos bioactivos que contienen benzoxazolinato. Más específicamente, el último paso de formación de benzoxazolinato no estaba claro. Ahora, un equipo de científicos de Max-Planck dirigido por el Dr. Yi-Ming Shi y el Prof. Dr. Helge Bode logró la caracterización biosintética de la vía del benzoxazolinato. Durante la biosíntesis, la ruta obviamente «toma prestado» un intermediario de la llamada ruta de la fenazina, responsable de la producción de otro producto natural. Lo que es más importante, los investigadores identificaron la enzima responsable del último paso, la ciclación hacia el benzoxazolinato.

Uso de una enzima como sonda para sustancias naturales

El estudiante de doctorado Jan Crames, coautor del estudio que también fue financiado por el Centro LOEWE para la Genómica Traslacional de la Biodiversidad (LOEWE TBG) y el Consejo Europeo de Investigación, explica : «Conociendo la identidad de la enzima, la usamos como sonda Con la minería del genoma pudimos detectar muchas vías biosintéticas estrechamente relacionadas para productos naturales que contienen benzoxazolinato, las llamadas benzobactinas». Según los científicos, lo más llamativo fue la amplia distribución de estos genes en otras bacterias. «Estas vías se encontraron en bacterias notablemente diversas desde el punto de vista taxonómico y ecológico, que van desde la tierra hasta el océano, así como en patógenos de plantas y microbios de control biológico. Su amplia distribución indica que estas moléculas tienen una función ecológica significativa en los productores», como Yi-Ming Shi, indica el primer autor del estudio.

El Prof. Helge Bode, líder del departamento «Productos naturales en interacciones con organismos» del Instituto Max-Planck de Microbiología Terrestre en Marburg, agrega : «Nuestros hallazgos revelan el inmenso potencial biosintético de un grupo de genes biosintéticos generalizados para la benzobactina. Ahora, Hay que averiguar su función ecológica y si podemos aplicarlos como antibióticos u otros fármacos».

La cristalización y el análisis estructural de una enzima clave se realizaron en colaboración con la Dra. Laura Czech y el Prof. Gert Bange de SYNMIKRO, Philipps-University Marburg. La cinética de las enzimas fue analizada por Nicole Paczia y el equipo de nuestro centro central de metabolómica y espectrometría de masas de moléculas pequeñas. La secuenciación del genoma estuvo a cargo del Prof. Jörn Kalinowski y el equipo de la Universidad de Bielefeld.