La degeneración muscular, la causa más frecuente de fragilidad en las enfermedades hereditarias y el envejecimiento, podría deberse a una deficiencia de una enzima clave en una vía de biosíntesis de lípidos. Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA) de la Academia de Ciencias de Austria caracterizan cómo la enzima PCYT2 afecta la salud muscular en enfermedades y el envejecimiento en modelos de ratones de laboratorio. Los hallazgos se publican el 20 de marzo en Nature Metabolism.
La degeneración muscular en enfermedades hereditarias y el envejecimiento afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo. La degeneración de los músculos esqueléticos, el reservorio de proteínas del cuerpo, conduce a un declive fisiológico general, una condición llamada fragilidad. Ahora, un equipo de investigación dirigido por Domagoj Cikes en IMBA y Josef Penninger en IMBA y la Universidad de Columbia Británica (UBC) descubre el papel central de una enzima llamada PCYT2 en la salud muscular. PCYT2 se conoce como la enzima cuello de botella en una importante vía de síntesis de fosfolípidos derivados de etanolamina, las (PE). Basados en datos de pacientes y utilizando modelos de ratón y pez cebra de laboratorio, muestran que las mutaciones que afectan a PCYT2, o su actividad reducida, son características conservadas de la degeneración muscular en los vertebrados. Específicamente, demuestran que la deficiencia de PCYT2 en los músculos afecta la función mitocondrial y las propiedades fisicoquímicas de la membrana de miofibras.
Rigidez, envejecimiento y conservación de membranas en vertebrados
Los lípidos están presentes de manera ubicua en las membranas biológicas y están presentes en concentraciones particularmente altas en las membranas de las células nerviosas y los tejidos neurales. Tras los informes de que las moléculas basadas en PE mejoran la rigidez de la membrana de los liposomas, Domagoj Cikes, coautor del estudio y ex investigador postdoctoral en el laboratorio Penninger en IMBA, planteó la hipótesis de que esta especie de lípido puede desempeñar un papel importante en los tejidos sometidos a constante esfuerzo cortante, como el tejido muscular. « Esta suposición me llevó a agotar selectivamente PCYT2 en tejidos musculares de modelos animales y estudiar el resultado. Paralelamente, los médicos informaron casos de pacientes con mutaciones que afectaban a PCYT2. Los pacientes presentaban una afección llamada paraplejía espástica hereditaria compleja, una enfermedad grave y multisintomática. caracterizada por debilidad muscular en las piernas, rigidez y atrofia muscular que empeora con el tiempo. Sin embargo, dado que la enfermedad se descubrió recientemente, la biología fisiopatológica subyacente es muy desconocida », dice Cikes.
Los investigadores demostraron que los niveles de PCYT2 funcional están relacionados con la salud muscular humana y afectan los tejidos musculares de ratones y peces cebra. Los modelos de ratón en particular mostraron fenotipos llamativos y severos de retraso en el crecimiento muscular y un rápido deterioro tras el agotamiento de PCYT2. Señalaron que este fenotipo de deterioro rápido en los modelos de ratón se asemejaba a un envejecimiento acelerado. Por lo tanto, Cikes y sus colegas demostraron que PCYT2 desempeña un papel conservado en los vertebrados.
Los PE también son abundantes en las membranas mitocondriales. Por lo tanto, los investigadores examinaron cómo el agotamiento de PCYT2 en los tejidos musculares afecta la homeostasis de la membrana mitocondrial y descubrieron que el agotamiento de PCYT2 alteraba la función mitocondrial y la energía muscular. Sin embargo, un enfoque terapéutico mitocondrial no fue suficiente para rescatar el fenotipo en ratones. « Esto nos llevó a pensar que debe haber un mecanismo adicional que impulse la patología », dice Cikes. De hecho, el equipo demostró que la organización de la bicapa lipídica de la membrana celular desempeñaba un papel adicional. « Esto representa un nuevo mecanismo fisiopatológico que también podría estar presente en otros trastornos relacionados con los lípidos », dice Cikes.
Además, el equipo demostró que la actividad de PCYT2 disminuyó durante el envejecimiento en humanos y ratones. Usando una técnica de administración dirigida de PCYT2 activo, los científicos pudieron rescatar la debilidad muscular en modelos de ratón sin PCYT2 y mejorar la fuerza muscular en ratones viejos.
Avances técnicos para explicar la biología y fisiopatología
Tras vincular la salud muscular de los vertebrados con los PE y la composición de la membrana muscular, los investigadores estudiaron el papel de las especies de lípidos en las membranas biológicas. Como el trabajo biológico con lípidos es particularmente desafiante, también necesitaban pensar en formas de avanzar en las aplicaciones de investigación disponibles. Al adaptar una técnica desarrollada por Kareem Elsayad en las instalaciones básicas del biocentro de Viena (VBCF) para medir la rigidez del tejido mediante la dispersión de luz de Brillouin (BLS), los investigadores pudieron examinar las propiedades físicas de las membranas biológicas. Con esta técnica, el equipo demostró una disminución considerable en la rigidez de la superficie de la membrana cuando PCYT2 se agotó en los músculos de los ratones. « Además, nuestro trabajo actual da otro salto adelante en el campo de la biología de los lípidos, ya que pudimos observar la bicapa lipídica de las membranas celulares y examinar las propiedades locales de los lípidos estructurales », dice Cikes. La técnica se basa en aislar Vesículas de Membrana de Plasma Gigante (GPMVs) a partir de tejidos biológicos y estudiar las propiedades fisicoquímicas y la geometría de la bicapa de la membrana mediante un colorante intercalante. Este enfoque permite a los científicos examinar qué tan bien se combinan los lípidos en la bicapa y si observan brechas, componentes hidrofílicos y fugas a través de la membrana.
La biología de los lípidos: crucial, pero poco estudiada
« El conocimiento actual sobre la biología de los lípidos está muy simplificado. Todo el campo de los lípidos se resume en un puñado de familias moleculares, como colesteroles, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos. Es un universo molecular vasto e inexplorado donde la función Se desconoce la salud y la enfermedad de la mayoría de las especies ». dice Cikes. Al arrojar luz sobre el efecto central de una ruta de biosíntesis de lípidos en la salud muscular, Cikes y el equipo desean resaltar la importancia y el potencial de descubrimiento de la investigación de lípidos. « Nuestro trabajo actual demuestra un papel fundamental, específico y conservado de la síntesis de lípidos mediada por PCYT2 en la salud muscular de los vertebrados y nos permite explorar nuevas vías terapéuticas para mejorar la salud muscular en enfermedades raras y el envejecimiento », concluye Penninger.
Josef Penninger fue el director fundador de IMBA y actualmente es el director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Columbia Británica (UBC), Vancouver, Canadá.