Un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), miembro fundador de Mass General Brigham (MGB) y Mass General for Children (MGfC) identificó, por primera vez, la mutación en un solo gen no codificante de un paciente joven responsable de la enfermedad extremadamente rara conocida como síndrome de disfunción multisistémica del músculo liso (MSMDS), que causa un profundo deterioro cerebrovascular, gastrointestinal y urológico.

Para la familia del niño, el descubrimiento ayudó a desentrañar el misterio de una condición que había afectado a su hijo desde que nació y ahora permitirá a los médicos iniciar un tratamiento para disminuir el riesgo de futuros accidentes cerebrovasculares.

Los hallazgos del equipo se informaron en The Journal of Clinical Investigation.

« Miles de otras familias viven con la carga de niños con enfermedades no diagnosticadas cuyas vidas podrían cambiar significativamente con la ayuda de las últimas investigaciones y tecnologías para arrojar luz sobre lo que a menudo son trastornos hereditarios », dice la autora principal Patricia Musolino, MD, PhD, un neurólogo vascular y de cuidados intensivos en MGH y una autoridad reconocida mundialmente en MSMDS.

« El niño que evaluamos había estado en otros cinco hospitales antes de Mass General, que es parte del estudio Harvard Clinical Site of the Undiagnosed Diseases Network (UDN), financiado por los Institutos Nacionales de Salud. Sin ese equipo especializado de expertos bajo un mismo techo, hubiera sido imposible llegar al diagnóstico que le hicimos a este niño”.

Investigaciones anteriores han demostrado que una mutación en el gen codificador ACTA2 se asocia comúnmente con el síndrome de disfunción del músculo liso multisistémico, que impide que el músculo liso de todo el cuerpo se contraiga y funcione correctamente.

En el caso del joven paciente de MGH, la enfermedad se caracterizó por múltiples accidentes cerebrovasculares a partir de los tres años, junto con problemas graves de intestino, vejiga y alimentación. Las pruebas genéticas estándar no detectaron una mutación en el gen ACTA2 como origen del problema.

El equipo de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas de MGH fue el primero en unir todas las piezas clínicas.

Los coautores David Sweetser, MD, PhD, y Lauren Briere, MS, CGC, redujeron la búsqueda a una sola variante de nucleótido en el gen MIR145, un gen de microARN.

El equipo siguió con un análisis molecular detallado que confirmó que la variante afecta la expresión de varias proteínas del citoesqueleto y la función de las células del músculo liso. El avance genético representa solo el sexto trastorno monogenético registrado (como resultado de la disfunción de un solo gen) atribuido a la clase de genes microARN (miARN).

« A pesar de los importantes avances en las pruebas genéticas que ahora nos permiten secuenciar de forma rutinaria todo el genoma, un gran número de pacientes con sospecha de trastornos genéticos siguen sin ser diagnosticados », señala Sweetser. « Una razón para esto podría ser que prácticamente todas las pruebas genéticas que se realizan hoy en día se centran en los genes que codifican proteínas. La UDN nos ha permitido profundizar mucho más, más allá de las pruebas clínicas estándar.

« El hallazgo de mutaciones causantes de enfermedades en genes reguladores que no codifican proteínas, como este microARN, abre una nueva frontera en nuestra búsqueda de respuestas que puedan afectar la atención del paciente ».

« Resulta que la variante MIR145 del paciente en realidad causa los mismos cambios celulares que resultan de las bien descritas variantes de ACTA2 que causan MSMDS », dice Briere.

« Ese hallazgo significó que pudimos identificar por primera vez un segundo gen que interactúa con ACTA2 para influir en el comportamiento del músculo liso », agrega el coautor Mark Lindsay, MD, PhD, cardiólogo de MGfC.

« Sin embargo, lo más importante es el impacto que puede tener en el paciente de MGH, cuya condición había desconcertado a los médicos durante tanto tiempo », agrega Lindsay.

« El mensaje esperanzador de este caso es que la investigación genética avanzada puede cambiar el curso de una enfermedad no solo para una familia, sino potencialmente para otras que enfrentan la misma condición debilitante », dice Musolino. « Pero eso solo sucederá si la Red de Enfermedades No Diagnosticadas, de la que Mass General tiene la suerte de formar parte, puede expandir significativamente su investigación a través de la financiación de los NIH ».

Musolino es codirector del Servicio Cerebrovascular y Accidentes Cerebrovasculares Pediátricos, MGfC, y profesor asistente de Neurología en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS). Lindsay es profesora asistente de Medicina, HMS.

El autor principal, Christian Lacks Lino Cardenas, PhD, es instructor en Medicina en el Centro de Investigación Cardiovascular, Mass General Research Institute. El coautor principal, Briere, es asesor genético en MGH y trabaja en el estudio UDN.

Sweetser es médico genetista, investigador principal principal de la UDN en MGH y jefe de Genética Médica y Metabolismo en MGH y MGfC.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud a través de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas y el Fondo de la Familia Caitlin y Rich Hill para Enfermedades No Diagnosticadas en MGH.