Alrededor de 430 millones de personas en todo el mundo experimentan una pérdida auditiva discapacitante. En los Estados Unidos, aproximadamente 37,5 millones de adultos reportan algún problema auditivo. La pérdida auditiva puede ocurrir cuando cualquier parte del oído o los nervios que llevan la información sobre los sonidos al cerebro no funcionan de la manera habitual.

Por ejemplo, las células ciliadas dañadas en el oído interno pueden provocar pérdida de audición. « Estas células permiten que el cerebro detecte sonidos », dijo la Dra. Amrita Iyer, primera autora de un nuevo artículo publicado en eLife. Iyer era estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Andrew Groves, profesor y titular de la cátedra Vivian L. Smith de neurociencia y de genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine, mientras trabajaba en este proyecto.

Las células ciliadas se generan durante el desarrollo normal, pero esta capacidad se pierde progresivamente después del nacimiento a medida que los mamíferos maduran. « Cuando las células ciliadas se pierden en animales maduros, las células no se pueden regenerar de forma natural, lo que puede provocar una pérdida auditiva permanente », explicó Iyer. « En el estudio actual, analizamos más de cerca la posibilidad de promover la regeneración de células ciliadas en animales maduros mediante la reprogramación celular. Nuestro enfoque involucró la sobreexpresión de varias combinaciones de factores de transcripción ».

Los factores de transcripción promueven la expresión de ciertos genes y previenen la expresión de otros. Al cambiar el patrón de expresión génica, los investigadores esperaban llevar a las células a un estado en el que regenerarían las células ciliadas en animales maduros de manera similar a lo que sucede durante el desarrollo.

« Comparamos la eficiencia de reprogramación del factor de transcripción de células ciliadas ATOH1 solo o en combinación con otros dos factores de transcripción de células ciliadas, GFI1 y POU4F3, en células no sensoriales de ratón en la cóclea, la parte del oído interno que soporta la audición ». Iyer dijo. « Hicimos esto en dos momentos: ocho días después del nacimiento y 15 días después del nacimiento, evaluando el grado de regeneración de las células ciliadas en ratones ».

Para estudiar la estructura de los haces de células ciliadas generados por la reprogramación, Iyer colaboró ​​con el laboratorio del Dr. Yeohash Raphael en la Universidad de Michigan para realizar imágenes de microscopía electrónica de barrido en la cóclea de ratones que sobreexpresan condicionalmente estos factores de transcripción. Las imágenes mostraron claramente que los paquetes de células ciliadas estaban de acuerdo con lo que se observa en las células ciliadas internas durante el desarrollo. Estudios posteriores mostraron que estas células también tenían algunas características que sugerían que eran capaces de detectar el sonido.

« Descubrimos que aunque expresar ATOH1 con los factores de transcripción de células ciliadas GFI1 y POU4F3 puede aumentar la eficiencia de la reprogramación de células ciliadas en animales mayores en comparación con ATOH1 solo o GFI1 más ATOH1, las células ciliadas generadas por la reprogramación a los ocho días de edad, incluso con tres factores de transcripción de células ciliadas, son significativamente menos maduros que los generados por la reprogramación en el primer día postnatal », dijo Iyer. « Sugerimos que la reprogramación con múltiples factores de transcripción es más capaz de acceder a la red reguladora de genes de diferenciación de células ciliadas, pero que pueden ser necesarias intervenciones adicionales para producir células ciliadas maduras y completamente funcionales ».

Estos hallazgos son clave para avanzar en la comprensión existente del proceso de regeneración de las células ciliadas del oído interno de los mamíferos. Desde un punto de vista terapéutico, la reprogramación mediada por factores de transcripción y la biología subyacente asociada con su función pueden permitir el ajuste fino de los enfoques de terapia génica actuales para el tratamiento de la pérdida auditiva a largo plazo.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Ishwar Hosamani, John D. Nguyen, Tiantian Cai, Sunita Singh, Melissa M. McGovern, Lisa Beyer, Hongyuan Zhang, Hsin-I Jen, Rizwan Yousaf, Onur Birol, Jenny J. Sun, Russell S. Ray, Yehoash Raphael y Neil Segil. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, University of Southern California y University of Michigan.

El proyecto fue apoyado por las siguientes subvenciones: RO1 DC014832, R21 OD025327, DC015829 y un premio del Consorcio del Proyecto de Restauración Auditiva de la Fundación de Salud Auditiva. El proyecto también recibió el apoyo financiero de un Premio de apoyo a las instalaciones básicas de CPRIT (CPRIT-RP180672), subvenciones NIH (P30 CA125123, S10 RR024574, S10OD018033, S10OD023469, S10OD025240 y P30EY002520), la Cátedra R. Jamison y Betty Williams, la Universidad de Facultad de Ingeniería de Michigan y subvención NSF #DMR-1625671.