La prevalencia, la edad de inicio y los síntomas clínicos de prácticamente todos los trastornos neuropsiquiátricos difieren entre hombres y mujeres. Entre los trastornos con un sesgo sexual pronunciado se encuentran el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el trastorno del espectro autista (TEA), donde la proporción de hombres/mujeres diagnosticados es de aproximadamente 4 a 1. Si esta proporción sesgada surge de los roles que se juegan en el desarrollo del cerebro por secuencias de ADN u hormonas específicas del sexo o refleja la forma en que los mecanismos biológicos y las influencias ambientales provocan patrones de comportamiento diferentes en hombres y mujeres, sigue siendo un área de investigación abierta.

Independientemente del origen, el comportamiento alterado en estos trastornos indica un cambio en la función de los circuitos cerebrales clave conectados durante el desarrollo, refinados a lo largo de la vida y coordinados a través de las acciones de los químicos cerebrales llamados neurotransmisores. Un neurotransmisor vital que juega un papel clave en los comportamientos alterados tanto por el TDAH como por el TEA es la dopamina, cuyas poderosas acciones respaldan la iniciación y la coordinación motoras, la motivación, la recompensa y el comportamiento social, así como la atención y la función cognitiva superior. Aunque los circuitos cerebrales sensibles a la dopamina involucrados en estos procesos han estado bajo escrutinio durante décadas y, en el caso del TDAH, son el objetivo de medicamentos como Adderall® y Ritalin®, las diferencias intrínsecas dependientes del sexo en estas vías que podrían guiar más los diagnósticos y tratamientos precisos han comenzado a dilucidarse recientemente.

Para comprender mejor cómo se gestionan los niveles de dopamina en las sinapsis cerebrales, neurocientíficos de la Florida Atlantic University, junto con colaboradores de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Dakota del Norte, han agregado una pieza importante a este rompecabezas al establecer diferencias clave en la estructura molecular. maquinaria de eliminación de dopamina en el cerebro de ratones machos y hembras.

La nueva investigación publicada en la revista Molecular Psychiatry y dirigida por Randy Blakely, Ph.D. profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina Schmidt de la FAU y director ejecutivo del Instituto del Cerebro Stiles-Nicholson de la FAU. Además, el impacto de las diferencias sexuales descritas es particularmente pronunciado cuando los ratones expresan una variante genética humana que se encuentra en niños con TDAH o TEA.

«A menudo, debido a las suposiciones de que la variación de las hormonas sexuales nublará las interpretaciones de los datos, y que el uso de un sexo reducirá el uso de animales y los costos a la mitad sin perder los conocimientos clave, muchos investigadores que utilizan modelos animales para estudiar los trastornos cerebrales trabajan principalmente con hombres, aún más razonable cuando se modelan trastornos que muestran sesgo masculino», dijo Blakely.

En un estudio anterior, en busca de cambios genéticos en los genes reguladores de la dopamina en niños con TDAH, Blakely y su equipo identificaron una variante genética que altera la función del transportador de dopamina (DAT) de una manera peculiar. Normalmente, DAT actúa para eliminar la dopamina de las sinapsis, actuando como una aspiradora de dopamina a nanoescala. Sin embargo, cuando la variante DAT se expresó en las células, «corrió hacia atrás», escupiendo dopamina en lugar de eliminarla de manera eficiente. Después de modificar la variante en el genoma de los ratones, el equipo de Blakely encontró cambios en el comportamiento y las respuestas a las drogas predichas por este comportamiento anómalo de DAT, con énfasis en los rasgos vinculados a las vías relacionadas con la activación locomotora, el comportamiento habitual y la impulsividad. En particular, estos estudios se realizaron exclusivamente con ratones mutantes macho.

Blakely y Adele Stewart, Ph.D. primer autor del informe, profesor asistente de investigación de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina Schmidt de la FAU y miembro del Instituto del Cerebro Stiles-Nicholson de la FAU, reconocieron que había más por hacer, en particular con respecto a cómo las mujeres manejarían la mutación. ¿La mutación DAT afectaría las mismas regiones del cerebro y los mismos comportamientos en las mujeres que en los hombres? La respuesta es un rotundo no. Las hembras muestran efectos de la mutación en regiones del cerebro no afectadas en los machos y viceversa. El trabajo posterior reveló que este cambio se debe a un cambio de circuito en la forma en que las vías cerebrales en hombres y mujeres usan una proteína reguladora DAT clave para aumentar la actividad inversa del transportador.

Las consecuencias conductuales de este patrón de regulación DAT específico de la región y sesgado por el sexo son profundas, y el DAT mutante altera los comportamientos en un patrón único para cada sexo. Por ejemplo, las hembras mutantes parecían más ansiosas y tenían problemas con el reconocimiento de novedades en comparación con las hembras de tipo salvaje. Los machos, por otro lado, son menos sociales y muestran un mayor comportamiento perseverante, cambios que no se ven en las hembras.

«Nuestro trabajo muestra claramente que los ratones mutantes DAT hembra no están ‘protegidos’ del impacto de la mutación, sino que exhiben un conjunto único de cambios de comportamiento vinculados a una arquitectura arraigada y sesgada por el sexo del sistema de dopamina», dijo Stewart.. «También se encontró la misma variante en dos niños no relacionados con ASD, un trastorno que a menudo también muestra TDAH comórbido».

Curiosamente, la única aparición clínica informada de la variante DAT en una mujer involucró un diagnóstico de trastorno bipolar (BPD). Se ha sugerido que tanto la manía como la depresión asociadas con el TLP están relacionadas con la señalización alterada de la dopamina. El grupo de Blakely también informó rasgos de alta impulsividad en una mujer portadora de la misma mutación estudiada en este último artículo, lo que sugiere que la superposición de rasgos relacionados con la dopamina también puede ocurrir entre los sexos, o quizás las formas de impulsividad (por ejemplo, esperar versus acción) pueden estar involucrado.

A menudo se utiliza un marco de «resiliencia» para explicar las discrepancias en el sesgo sexual observado en los trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el sesgo sexual puede deberse, al menos en parte, a las diferencias en la sintomatología y las comorbilidades asociadas y la falla resultante de los instrumentos de diagnóstico actuales para asegurar la identificación del mismo trastorno en ambos sexos.

«Si bien entendemos que existen diferencias biológicas entre los cerebros de roedores y humanos, los estudios como el nuestro brindan una oportunidad importante para explorar los mecanismos biológicos que contribuyen a las diferencias sexuales en el riesgo de enfermedades neuropsiquiátricas», dijo Stewart. «Lo que muestra nuestro estudio es que las generalizaciones conductuales entre los sexos pueden limitar el diagnóstico de enfermedad mental, particularmente si un sexo traduce las alteraciones en signos externos como hiperactividad y agresión frente a manifestaciones más internas como el aprendizaje, la memoria y el estado de ánimo, incluso cuando la misma molécula molecular Lo que es más, nuestro trabajo apoya la idea de que las estrategias de tratamiento deben ser conscientes de la dependencia sexual de los mecanismos de señalización neuronal en lugar de asumir que lo que es bueno para el ganso es bueno para el ganso. las terapias pueden no ser buenas para el ganso en absoluto, o bien para un tipo de trastorno completamente diferente».

La investigación proporciona un claro ejemplo de cómo los cambios genéticos pueden tener efectos dependientes del sexo en la fisiología y el comportamiento, dependiendo de si las mismas células expresan naturalmente otros genes co-reguladores.

«Debido a que la base de la respuesta diferencial a la mutación DAT es la presencia o ausencia de regulación DAT en estas dos áreas, las implicaciones no solo se aplican a las pocas personas con la variante genética ni se limitan al TDAH y el TEA», dijo Blakely.. «Los investigadores que exploran otros trastornos relacionados con la señalización alterada de la dopamina deberían considerar si el mecanismo que hemos descubierto podría impulsar las características dependientes del sexo de estas enfermedades. Por extensión, ahora debemos considerar si el mecanismo que hemos descubierto contribuye a las formas dependientes del sexo en las que La señalización de dopamina impulsa el comportamiento normal».

Los coautores del estudio del Departamento de Ciencias Biomédicas de la FAU son Felix P. Mayer, Ph.D. Raajaram Gowrishankar, Ph.D. Gwynne L. Davis, Doctora en Filosofía; Lorena B. Areal, Ph.D. Paul J. Gresch, Ph.D. Rania M. Katamish; Samantha E. Stilley; Keeley Spiess; Maximiliano J. Rabil; y Maureen K. Hahn, Ph.D. También participaron Rodeania Peart y Faakhira A. Diljohn del Harriet L. Wilkes Honors College de la FAU, así como Roxanne A. Vaughan, Ph.D. Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Dakota del Norte.

El estudio fue apoyado por el Programa de Capacitación Postdoctoral en Neurogenómica Funcional (MH065215) y la Subvención NARSAD para Jóvenes Investigadores de la BBRF otorgada a Stewart; una beca Max Kade para Mayer y una beca predoctoral NIH (MH107132) para Davis; una subvención NIH (2P20GM104360) otorgada a Vaughan; y una subvención NIH (MH086530) otorgada a Blakely. Peart y Wiggins recibieron una subvención de la Oficina de Investigación e Investigación de Pregrado de la FAU.