En los Estados Unidos, cumplir 45 años trae consigo un rito de iniciación bastante desagradable : el comienzo de las colonoscopias regulares, en las que se usa un endoscopio equipado con una luz y una cámara para revisar visualmente el colon en busca de signos de cáncer. El cáncer colorrectal, de crecimiento relativamente lento, a menudo se puede tratar quirúrgicamente si se detecta a tiempo. Sin embargo, se vuelve más difícil de tratar cuanto más tiempo permanece sin ser detectado, lo que lo convierte en la cuarta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en el país.

A pesar de la disponibilidad de este proceso de detección altamente visual, las decisiones de tratamiento para pacientes individuales todavía se guían en gran medida por la histología tradicional : los patólogos evalúan el cáncer colorrectal examinando portaobjetos de muestras de tumores bajo un microscopio.

Ahora, un equipo de la Escuela de Medicina de Harvard ha combinado la histología con tecnologías de imagen unicelular de última generación para crear mapas espaciales 2D y 3D a gran escala del cáncer colorrectal. Los mapas, descritos en Cell, superponen una amplia información molecular sobre las características histológicas para proporcionar nueva información sobre la estructura del cáncer, así como sobre cómo se forma, progresa e interactúa con el sistema inmunitario.

« Nuestro enfoque proporciona una ventana molecular a 150 años de patología diagnóstica, y revela que muchos de los elementos y estructuras que tradicionalmente se pensaba que estaban aislados en realidad están interconectados de formas inesperadas », dijo el coautor principal Peter Sorger, profesor de Otto Krayer de Farmacología de Sistemas en el Instituto Blavatnik del HMS. « Una analogía es que antes solo miráramos la cola o la pata del elefante, pero ahora, por primera vez, podemos empezar a ver todo el elefante a la vez ».

Los mapas son parte de los esfuerzos más amplios del equipo para crear atlas para diferentes tipos de cáncer que estarán disponibles gratuitamente para la comunidad científica como parte de la Red de Atlas de Tumores Humanos del Instituto Nacional del Cáncer. Anteriormente, los investigadores utilizaron un enfoque similar para crear mapas detallados de melanoma en etapa temprana, y ya se están desarrollando mapas para otros tipos de cáncer. En última instancia, el equipo espera que estos atlas de cáncer impulsen la investigación y mejoren el diagnóstico y el tratamiento.

Combinando lo viejo y lo nuevo

La histología ha sido durante mucho tiempo la piedra angular del diagnóstico y el tratamiento del cáncer : los patólogos examinan una muestra de tumor teñida con hematoxilina y eosina (H&E) bajo un microscopio y seleccionan características clave para determinar el grado y la etapa del cáncer. Los oncólogos utilizan esta información para desarrollar un plan de tratamiento, que generalmente involucra una combinación de cirugía, medicamentos y radiación. La histología basada en H&E es relativamente simple, barata, rápida y puede revelar mucho sobre un tumor.

« Nuestros mapas existentes de cáncer colorrectal se originan en la patología; en el transcurso de 150 años, hemos descubierto las características de H&E más importantes para diagnosticar a un paciente », dijo el coautor principal Sandro Santagata, profesor asociado de biología de sistemas y HMS profesor asociado de patología en Brigham and Women’s Hospital.

Sin embargo, la histología tradicional tiene sus límites, es decir, no captura la composición molecular o la estructura física de un cáncer, lo que dificulta aprovechar al máximo la información que los investigadores del cáncer han obtenido en los últimos 50 años.

« La histología es extremadamente poderosa, pero a menudo no sabemos lo que significa en términos moleculares modernos », dijo Sorger.

En el nuevo artículo, los investigadores combinaron la histología con datos de imágenes moleculares de una sola célula adquiridos a través de una técnica de imágenes multiplexadas llamada inmunofluorescencia cíclica o CyCIF. Usaron esta información para crear mapas 2D detallados de grandes regiones de cáncer colorrectal. El primer autor Jia-Ren Lin, director de plataforma en el Laboratorio de Farmacología de Sistemas en HMS, dirigió un esfuerzo para unir estos mapas para formar una reconstrucción 3D a gran escala de un tumor.

« Nuestros mapas incluyen información sobre casi 100 millones de células de grandes piezas de tumores y brindan una visión sin precedentes del cáncer colorrectal », dijo Santagata. Permiten a los investigadores comenzar a hacer preguntas clave sobre las diferencias entre los tejidos normales y tumorales y la variación dentro de un tumor, agregó, y revelan « características arquitectónicas emocionantes que nunca antes se habían observado, así como cambios moleculares asociados con estas características ».

Los mapas mostraron que un solo tumor puede tener secciones más o menos invasivas, y regiones de aspecto más o menos maligno, lo que da como resultado gradientes histológicos y moleculares donde una parte de un tumor pasa a la siguiente.

« Dentro de cada tumor, existe una amplia gama de propiedades del cáncer colorrectal : vemos muchas regiones y vecindarios diferentes que tienen características distintas, así como las transiciones entre ellos », dijo Santagata. A partir de aquí, agregó, los científicos ahora pueden explorar qué impulsa estas diferencias dentro de los tumores individuales.

Por ejemplo, los mapas mostraron que los ambientes inmunes variaban dramáticamente dentro de un solo tumor.

« Eran tan diferentes en un solo tumor como entre los tumores, lo cual es importante porque las interacciones entre el tumor y la inmunidad son lo que se intenta abordar con la inmunoterapia », dijo Sorger. De manera similar a su hallazgo en el melanoma, los investigadores observaron que las células T encargadas de combatir el cáncer no fueron suprimidas directamente por las células tumorales, sino por otras células inmunitarias en el entorno que rodea al tumor.

« Esto nos da una nueva apreciación de cuán diversos y plásticos son los entornos tumorales: son comunidades ricas y ahora estamos mejor equipados para descubrir cómo se desarrollan », dijo Santagata.

Los mapas también proporcionaron nuevos conocimientos sobre la arquitectura de los tumores. Por ejemplo, los científicos habían identificado previamente lo que pensaban que eran grupos 2D de una sustancia parecida a un moco llamada mucina con grupos de células cancerosas flotando en su interior. Sin embargo, en el nuevo estudio, la reconstrucción 3D reveló que estos depósitos de mucina son, de hecho, una serie de cavernas interconectadas por canales, con proyecciones de células cancerosas en forma de dedos.

« Es una mirada nueva y salvaje a estas estructuras tumorales que nunca antes habíamos apreciado », dijo Santagata. « Debido a que podemos verlos en 3D, tenemos una vista clara y nítida de las estructuras, y ahora podemos estudiar por qué están allí, cómo se forman y cómo dan forma a la evolución del tumor ».

Traducir resultados

En última instancia, el objetivo de estos mapas de cáncer colorrectal es el mismo que el de todos los atlas de cáncer que el equipo está desarrollando : avanzar en la investigación y mejorar el diagnóstico y el tratamiento. La medicina de precisión, que implica adaptar la terapia al cáncer de un paciente individual, se está convirtiendo en una parte cada vez más importante del tratamiento, anotó Sorger, pero solo puede llegar hasta cierto punto con la patología y la genética.

« La gran historia traslacional aquí es desarrollar el conocimiento para hacer que la medicina de precisión sea práctica para la mayoría de los pacientes », dijo. « Actualmente estamos trabajando con Brigham and Women’s y el Dana-Farber Cancer Institute para determinar cómo se pueden usar nuestros métodos en un entorno clínico ».

« Esto nos permite extraer toda una capa adicional de características moleculares y estructurales que creemos que proporcionarán información de diagnóstico y pronóstico y mejorarán nuestra capacidad para atacar estos tipos de cáncer », agregó Santagata.

Ahora, los investigadores quieren refinar aún más su capacidad para crear reconstrucciones 3D de tumores y continuar integrando nuevas tecnologías de imágenes en sus mapas. También quieren construir una cohorte más grande de muestras de cáncer colorrectal para mapear y explorar la biología básica de la enfermedad que han resaltado sus mapas.

Para Sorger, el proyecto representa una colaboración inusual entre patólogos, ingenieros y científicos computacionales: a medida que llegaban los datos de imágenes, los científicos computacionales utilizaron el aprendizaje automático para identificar hallazgos interesantes que presentaron a los patólogos, y los patólogos señalaron las características clave para ser analizado con aprendizaje automático.

« Esta fue una conversación extraordinariamente cercana entre el grupo de computación y el grupo de patología, yendo y viniendo entre la rica historia de la medicina conocida por los patólogos y los métodos modernos de aprendizaje automático ». Sorger dijo. « Creo que es una visión emocionante de cómo estos métodos de computación se pueden usar en la medicina en el futuro, en el que se une estrechamente a los biólogos y los médicos con la computación, en lugar de verlos como reemplazos entre sí ».

El equipo eligió el melanoma y el cáncer colorrectal como punto de partida porque son cánceres comunes con necesidades médicas insatisfechas que consisten en tumores grandes y sólidos y requieren decisiones de tratamiento importantes. A continuación, los investigadores planean abordar el cáncer de mama y el cáncer de cerebro. También quieren capacitar a otros científicos para que utilicen las tecnologías de imágenes para construir sus propios mapas de cáncer, lo que allanaría el camino para la creación de aún más atlas.

« Está comenzando una nueva era en la patología molecular, y esta es una mirada profunda a un tumor que nos muestra cuán notables pueden ser los hallazgos », dijo Santagata.

Autoría, financiación, divulgaciones

Otros autores incluyen a Shu Wang, Yu-An Chen, Clarence Yapp, Madison Tyler y Maulik Nariya de HMS; Shannon Coy de HMS y Brigham and Women’s; y Cody Heiser y Ken Lau de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt.

El apoyo para la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (U54-CA225088; U2C-CA233280; U2C-CA233262; U2C-CA233291; R01-DK103831; T32-GM007748, P30-CA06516), Ludwig Cancer Research, the Gray Foundation, y la Iniciativa de Investigación de David Liposarcoma.

Sorger forma parte de la junta directiva de Glencoe Software y Applied BioMath, la junta asesora científica de RareCyte, NanoString y Montai Health, y es consultor de Merck. Chen es consultor de RareCyte.