Los científicos de la UCLA han utilizado una molécula que se encuentra en el té verde para identificar moléculas adicionales que podrían romper los enredos de proteínas en el cerebro que se cree que causan el Alzheimer y enfermedades similares.

Se sabe que la molécula del té verde, EGCG, rompe las fibras tau, filamentos largos de varias capas que forman marañas que atacan a las neuronas y provocan su muerte.

En un artículo publicado en Nature Communications, los bioquímicos de UCLA describen cómo EGCG rompe las fibras tau capa por capa. También muestran cómo descubrieron otras moléculas que probablemente funcionen de la misma manera que serían mejores candidatas potenciales para medicamentos que EGCG, que no puede penetrar fácilmente en el cerebro. El hallazgo abre nuevas posibilidades para combatir el Alzheimer, el Parkinson y enfermedades relacionadas mediante el desarrollo de fármacos que se dirijan a la estructura de las fibras tau y otras fibrillas de amiloide.

Miles de capas en forma de J de moléculas tau unidas forman el tipo de fibrillas de amiloide conocidas como ovillos, observadas por primera vez hace un siglo por Alois Alzheimer en el cerebro post-mortem de un paciente con demencia. Estas fibras crecen y se extienden por todo el cerebro, matando neuronas e induciendo atrofia cerebral. Muchos científicos creen que eliminar o destruir las fibras tau puede detener la progresión de la demencia.

«Si pudiéramos romper estas fibras, podríamos detener la muerte de las neuronas», dijo David Eisenberg, profesor de química y bioquímica de la UCLA, cuyo laboratorio dirigió la nueva investigación. «En general, la industria ha fallado en hacer esto porque utiliza principalmente anticuerpos grandes que tienen dificultad para ingresar al cerebro. Durante un par de décadas, los científicos han sabido que hay una molécula en el té verde llamada EGCG que puede romper las fibras amiloides, y ahí es donde nuestro el trabajo se aparta del resto”.

El EGCG se ha estudiado ampliamente, pero nunca ha funcionado como medicamento para el Alzheimer porque su capacidad para desmantelar las fibras tau funciona mejor en el agua y no ingresa fácilmente a las células ni al cerebro. Además, tan pronto como el EGCG ingresa al torrente sanguíneo, se une a muchas proteínas además de las fibras tau, lo que debilita su eficacia.

Para investigar los mecanismos a través de los cuales EGCG rompe las fibras tau, los investigadores extrajeron marañas de tau de los cerebros de personas que murieron de Alzheimer y las incubaron durante períodos de tiempo variables con EGCG. En tres horas, la mitad de las fibras se habían ido y las que quedaban se degradaron parcialmente. Después de 24 horas, todas las fibras habían desaparecido.

Las fibrillas en la etapa intermedia de la degradación inducida por EGCG se congelaron instantáneamente, y las imágenes de estas muestras congeladas mostraron cómo EGCG rompía las fibrillas en piezas aparentemente inofensivas.

«Las moléculas de EGCG se unen a cada capa de las fibras, pero las moléculas quieren estar más juntas. A medida que se mueven juntas, las fibras se rompen», dijo Eisenberg.

Kevin Murray, quien era estudiante de doctorado en UCLA en ese momento y ahora está en el departamento de neurología de la Universidad de Brown, identificó ubicaciones específicas, llamadas farmacóforos, en la fibra tau a la que se unían las moléculas de EGCG. Luego ejecutó simulaciones por computadora en una biblioteca de 60,000 moléculas pequeñas amigables con el cerebro y el sistema nervioso con potencial para unirse a los mismos sitios. Encontró varios cientos de moléculas que tenían un tamaño de 25 átomos o menos, todas con el potencial de unirse aún mejor a los farmacóforos de fibra tau. Los experimentos con las principales moléculas candidatas identificadas a partir de la selección computacional identificaron alrededor de media docena que rompieron las fibras tau.

«Usando los recursos de supercomputación disponibles en UCLA, podemos examinar vastas bibliotecas de medicamentos prácticamente antes de que se requieran experimentos de laboratorio húmedo», dijo Murray.

Algunos de estos compuestos principales, en particular las moléculas llamadas CNS-11 y CNS-17, también impidieron que las fibras se propagaran de una célula a otra. Los autores creen que estas moléculas son candidatas para fármacos que podrían desarrollarse para tratar la enfermedad de Alzheimer.

«Para el cáncer y muchas enfermedades metabólicas, conocer la estructura de la proteína que causa la enfermedad ha llevado a medicamentos efectivos que detienen la acción que causa la enfermedad», dijo Eisenberg. «Pero solo recientemente los científicos aprendieron las estructuras de los ovillos tau. Ahora hemos identificado pequeñas moléculas que rompen estas fibras. La conclusión es que hemos puesto la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades amiloides en general sobre la misma base que el cáncer, a saber , esa estructura se puede usar para encontrar drogas».

CNS-11 aún no es un fármaco, pero los autores lo llaman una pista.

«Al estudiar variaciones de esto, lo que estamos haciendo, podemos pasar de este plomo a algo que sería un fármaco realmente bueno», dijo Eisenberg.

El documento fue financiado principalmente por el Instituto del Envejecimiento de los Institutos Nacionales de la Salud y el Instituto Médico Howard Hughes.