La evolución constante de las nuevas variantes de COVID-19 hace que sea fundamental para los médicos tener múltiples terapias en su arsenal para tratar infecciones resistentes a los medicamentos. Los investigadores ahora han descubierto que una nueva clase de medicamentos orales que actúa directamente sobre las células humanas puede inhibir una amplia gama de cepas patógenas de SARS-CoV-2.

En su estudio recientemente publicado, el equipo encontró un mecanismo novedoso a través del cual el gen que expresa la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE-2), el receptor celular al que se une el SARS-CoV-2 para que pueda ingresar e infectar la célula — está prendido. También encontraron que una clase de medicamentos orales actualmente en ensayos clínicos en humanos puede bloquear esta vía y potencialmente ser una terapia para todas las variantes del SARS-CoV-2, así como para cualquier virus similar al SARS emergente. El equipo publicó sus hallazgos en Nature Genetics el 8 de marzo.

« Debido a las variantes resistentes a los medicamentos, solo tenemos un medicamento, Paxlovid, en cuanto a nuestras opciones orales », dice Craig Wilen, MD, PhD, profesor asociado de medicina de laboratorio e inmunobiología, y miembro de Yale Cancer. Centro. « Apuntar a estos complejos reguladores maestros complementa los enfoques existentes y satisface la necesidad de una nueva clase de medicamento que pueda explotarse para ayudar a combatir la resistencia a los medicamentos y la infección ». Wilen y Cigall Kadoch, PhD, del Instituto del Cáncer Dana-Farber, fueron coautores principales del estudio.

Los investigadores identifican complejos mSWI/SNF y como posibles objetivos antivirales

En un estudio anterior publicado en 2021, el equipo de Wilen en Yale realizó una evaluación genética para identificar los factores del huésped que son esenciales para la infección por SARS-CoV-2. Uno de los jugadores clave fue el complejo de remodelación de la cromatina interruptor/sacarosa no fermentable (mSWI/SNF, también llamado BAF) de mamíferos, un grupo de más de una docena de proteínas muy conservadas que permiten que ciertos genes se activen.

« En ese momento, nunca había oído hablar de él en el contexto de una infección por virus, y no podíamos entender por qué era importante para los coronavirus », dice Wilen. Por lo tanto, el grupo se asoció con expertos en este complejo, el Laboratorio Kadoch en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Escuela de Medicina de Harvard para averiguar cómo actúa el complejo de proteínas para hacer que las células sean susceptibles a la infección y si los nuevos medicamentos emergentes contra estos complejos podrían atrofiar. infección viral.

En el momento en que se embarcaron en su trabajo colaborativo, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. había autorizado seis tratamientos con anticuerpos monoclonales para uso de emergencia, pero ninguno de estos tratamientos funciona contra las variantes más nuevas de Omicron. Esto deja a los médicos con remdesivir, que solo puede administrarse por vía intravenosa, lo que limita su uso; molnupiravir, un medicamento oral que funciona de manera similar a remdesivir pero solo tiene una eficacia del 30 por ciento; y Paxlovid, un antiviral oral que actúa inhibiendo la proteasa viral. Paxlovid, dice Wilen, es el pilar del tratamiento actual.

« Es un gran fármaco que funciona bien, pero ha surgido cierta resistencia a los medicamentos », dice. « Y actualmente, ese es el único fármaco en nuestra caja de herramientas que podemos administrar por vía oral ». La disminución de los tratamientos efectivos destaca aún más la necesidad crítica de una nueva clase de medicamentos para agregar a la caja de herramientas e, idealmente, que sean menos susceptibles a los mecanismos de resistencia de acción rápida.

El bloqueo de mSWI/SNF protege las células contra el SARS-CoV-2

Primero, el equipo descubrió que la interrupción de los complejos mSWI/SNF impedía la entrada viral en las células humanas. Debido a que se sabe que mSWI/SNF regula la activación y desactivación de los genes, entonces plantearon la hipótesis de que también podría desempeñar un papel en la activación del receptor ACE-2. Luego, descubrieron su mecanismo : mSWI/SNF se une a otra proteína llamada HNF1A, un factor de transcripción, que lo dirige al gen que codifica ACE-2. Al interrumpir los complejos mSWI/SNF, la célula ya no podía producir ACE-2 y se volvió resistente a la infección por cualquier virus que use ese receptor. Esto incluye muchos coronavirus.

Foghorn Therapeutics, fundada por Kadoch, ya ha desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a mSWI/SNF y se encuentran en ensayos clínicos de fase I como terapia para varios tipos de cáncer. Wilen y Kadoch descubrieron que esta clase de medicamentos era eficaz contra múltiples variantes del SARS-CoV-2, incluida una cepa resistente al remdesivir aislada de un paciente de Yale, sin efectos adversos en la célula. « Esta es una prueba de principio de que esta puede ser una herramienta de primera o segunda línea realmente importante para combatir la resistencia a los medicamentos », dice Wilen.

« Además, esto habla del amplio potencial de múltiples enfermedades para la modulación farmacológica de los complejos de remodelación de la cromatina », dice Kadoch. « Estas máquinas moleculares se encuentran en la parte superior de la pirámide en el gobierno de los programas de expresión génica que fallan en muchas enfermedades humanas diferentes; estamos solo en la punta del iceberg en la identificación y exploración de su utilidad ».

Wilen cree que los medicamentos en estos ensayos clínicos pueden potencialmente reutilizarse para inhibir los coronavirus actuales y futuros. Además, Wilen y Kadoch esperan que el trabajo pueda dar una idea de por qué ciertas personas y tipos de células específicos pueden ser más susceptibles al coronavirus que otros. « Se necesita trabajo futuro para observar la biología subyacente de por qué algunas personas son asintomáticas mientras que otras experimentan una infección grave y la muerte », dice Wilen.

COVID-19 no será el último brote viral grave. El laboratorio de Wilen estudia los coronavirus que circulan en los murciélagos salvajes, que él cree que representan el mayor riesgo de infectar a los humanos y causar la próxima pandemia. Muchos de estos virus usan ACE-2 como receptor, lo que significa que este nuevo estudio puede ser la clave para frenar o detener el próximo brote. « Vamos a tener otra pandemia, ya sea en unos pocos años o en una década. Y no estamos preparados para eso », dice. « La mejor manera de prepararse es tener la mayor cantidad posible de vacunas y medicamentos listos para que podamos combatir el brote temprano con la máxima eficacia ».