La bacteria Yersinia causa una variedad de enfermedades humanas y animales, siendo la más notoria la peste, causada por Yersinia pestis. Un pariente, Yersinia pseudotuberculosis, causa enfermedades gastrointestinales y es menos letal, pero naturalmente infecta tanto a ratones como a humanos, lo que lo convierte en un modelo útil para estudiar sus interacciones con el sistema inmunitario.

Estos dos patógenos, así como un tercer primo cercano, Y. enterocolitica, que afecta a los cerdos y puede causar enfermedades transmitidas por los alimentos si las personas consumen carne infectada, tienen muchas características en común, en particular su habilidad para interferir con la capacidad de respuesta del sistema inmunitario. a la infección

El patógeno de la peste es transmitido por la sangre y por pulgas infectadas. La infección con los otros dos depende de la ingestión. Sin embargo, gran parte del trabajo de campo se centró en las interacciones de Yersinia con los tejidos linfoides, en lugar del intestino. Un nuevo estudio de Y. pseudotuberculosis dirigido por un equipo de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn y publicado en Nature Microbiology demuestra que, en respuesta a la infección, el sistema inmunitario del huésped forma pequeñas lesiones amuralladas en los intestinos llamadas granulomas. Es la primera vez que se encuentran estas colecciones organizadas de células inmunitarias en los intestinos en respuesta a las infecciones por Yersinia.

El equipo pasó a demostrar que los monocitos, un tipo de célula inmunitaria, mantienen estos granulomas. Sin ellos, los granulomas se deterioraron, lo que permitió que Yersinia alcanzara a los ratones.

« Nuestros datos revelan un sitio previamente no apreciado donde Yersinia puede colonizar y el sistema inmunológico está comprometido », dice Igor Brodsky, autor principal del trabajo y profesor y presidente de patobiología en Penn Vet. « Estos granulomas se forman para controlar la infección bacteriana en los intestinos. Y demostramos que si no se forman o no se mantienen, las bacterias pueden superar el control del sistema inmunológico y causar una mayor infección sistémica ».

Los hallazgos tienen implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias que aprovechen el sistema inmunitario del huésped, dice Brodsky. Un fármaco que aprovechó el poder de las células inmunitarias no solo para mantener a Yersinia bajo control sino también para superar sus defensas, dicen, podría potencialmente eliminar el patógeno por completo.

Un campo de batalla novedoso

Y. pestis, Y. pseudotuberculosis y Y. enterocolitica comparten una gran capacidad para evadir la detección inmune.

« En las tres infecciones por Yersinia, una característica distintiva es que colonizan los tejidos linfoides y pueden escapar del control inmunitario y replicarse, causar enfermedades y propagarse », dice Brodsky.

Estudios anteriores habían demostrado que Yersinia provocaba la formación de granulomas en los ganglios linfáticos y el bazo, pero nunca los había observado en los intestinos hasta que Daniel Sorobetea, investigador del grupo de Brodsky, observó más de cerca los intestinos de ratones infectados con Y. pseudotuberculosis..

« Debido a que es un patógeno adquirido por vía oral, estábamos interesados ​​en cómo se comportaban las bacterias en los intestinos », dice Brodsky. « Daniel hizo esta observación inicial de que, después de la infección por Yersinia pseudotuberculosis, había lesiones macroscópicamente visibles a lo largo del intestino que nunca antes se habían descrito ».

El equipo de investigación, que incluía a Sorobetea y más tarde a Rina Matsuda, estudiante de doctorado en el laboratorio, vio que estas mismas lesiones estaban presentes cuando los ratones se infectaban con Y. enterocolitica, formándose dentro de los cinco días posteriores a la infección.

Una biopsia de los tejidos intestinales confirmó que las lesiones eran un tipo de granuloma, conocido como piogranuloma, compuesto por una variedad de células inmunitarias, incluidos monocitos y neutrófilos, otro tipo de glóbulo blanco que forma parte de la primera línea del cuerpo para combatir bacterias y virus.

Los granulomas se forman en otras enfermedades que involucran infección crónica, incluida la tuberculosis, por lo que se nombra Y. pseudotuberculosis. Algo paradójicamente, estos granulomas, aunque son clave para controlar la infección al aislar al agente infeccioso, también mantienen una población del patógeno dentro de esas paredes.

El equipo quería comprender cómo se formaban y mantenían estos granulomas, trabajando con ratones que carecían de monocitos y con animales tratados con un anticuerpo que agota los monocitos. En los animales que carecen de monocitos « estos granulomas, con su arquitectura distinta, no se formarían », dice Brodsky.

En cambio, se desarrolló un absceso más desorganizado y necrótico, los neutrófilos no se activaron y los ratones fueron menos capaces de controlar las bacterias invasoras. Estos animales experimentaron niveles más altos de bacterias en sus intestinos y sucumbieron a sus infecciones.

Bases para el futuro

Los investigadores creen que los monocitos son responsables de reclutar neutrófilos en el sitio de la infección y, por lo tanto, iniciar la formación del granuloma, lo que ayuda a controlar las bacterias. Este papel principal de los monocitos puede existir más allá de los intestinos, creen los investigadores.

« Presumimos que también es un papel general de los monocitos en otros tejidos », dice Brodsky.

Pero los descubrimientos también apuntan a los intestinos como un sitio clave de compromiso entre el sistema inmunológico y Yersinia.

« Antes de este estudio, sabíamos que las placas de Peyer eran el sitio principal donde el cuerpo interactúa con el ambiente exterior a través del tejido mucoso de los intestinos », dice Brodsky. Las placas de Peyer son pequeñas áreas de tejido linfoide presentes en los intestinos que sirven para regular el microbioma y evitar infecciones.

En el trabajo futuro, Brodsky y sus colegas esperan continuar ensamblando el mecanismo por el cual los monocitos y los neutrófilos contienen la bacteria, un esfuerzo que están realizando en colaboración con el laboratorio de Sunny Shin en el departamento de microbiología de la Escuela de Medicina Perelman.

Una comprensión más profunda de las vías moleculares que regulan esta respuesta inmunitaria podría algún día ofrecer avances en las terapias inmunitarias dirigidas al huésped, mediante las cuales un fármaco podría inclinar la balanza a favor del sistema inmunitario del huésped, desatando su poder para erradicar por completo la bacteria en lugar de simplemente acorralándolos en granulomas.

« Estas terapias han causado una explosión de entusiasmo en el campo del cáncer », dice Brodsky, « la idea de revitalizar el sistema inmunitario. Conceptualmente, también podemos pensar en cómo persuadir al sistema inmunitario para que se revitalice para atacar a los patógenos en estos entornos de enfermedades crónicas ». infección también ».

Igor E. Brodsky es profesor Robert R. Marshak y presidente del Departamento de Patobiología de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania.

Rina Matsuda es estudiante de doctorado en el Laboratorio Brodsky de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn.

Daniel Sorobetea es investigador en el Laboratorio Brodsky de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn.

Brodsky, Matsuda y Sorobetea fueron coautores del estudio con Stefan T. Peterson, James P. Grayczyk, Indira Rao, Elise Krespan, Matthew Lanza, Charles-Antoine Assenmacher, Daniel P. Beiting y Enrico Radaelli de Penn Vet y Matthias Mack del University Hospital Regensburg.. Brodsky es el autor principal y Matsuda y Sorobetea fueron los primeros coautores.

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones AI128530, AI1139102A1, DK123528, AI160741-01, AI141393-2 y AI164655), Burroughs Wellcome Fund, Foundation Blanceflor Postdoctoral Scholarship, Swedish Society for Medical Research, Sweden-America Foundation J Premio Sigfrid Edström, Fundación Mark y Premio GRFP de la Fundación Nacional de Ciencias.