Investigadores del grupo de Eva van Rooij en colaboración con la UMC Utrecht identificaron una nueva mutación que conduce a la enfermedad cardiaca miocardiopatía arritmogénica (MCA). Evaluaron el efecto de esta mutación en las células del músculo cardíaco y obtuvieron nuevos conocimientos sobre el mecanismo subyacente que causa la enfermedad. Los resultados de este estudio, publicados el 2 de marzo en Stem Cell Reports, podrían contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos para la ACM.
Desmosomas
Millones de células del músculo cardíaco se contraen para permitir que el corazón cumpla con su función de bombeo. Para asegurarse de que estas contracciones se ejecuten bien, es importante que las células individuales del músculo cardíaco se comuniquen entre sí. Por lo tanto, las células del músculo cardíaco deben estar estrechamente conectadas entre sí. En un corazón sano, estas conexiones están formadas por estructuras proteicas complejas que forman un puente entre las células, los llamados desmosomas. Cuando se producen mutaciones en los genes que contribuyen a estas estructuras, esto puede conducir al desarrollo de una miocardiopatía arritmogénica (MCA). La MCA es una enfermedad progresiva ya menudo hereditaria en la que el corazón no se contrae correctamente. Aunque 1 de cada 5000 personas desarrollan ACM a lo largo de su vida, aún se desconoce mucho sobre la enfermedad y no existen opciones de tratamiento efectivas para curar a los pacientes.
Descubrimiento de una nueva mutación
« Investigamos el material genético de un paciente con ACM y encontramos una mutación previamente desconocida en el gen desmoplaquina », dice el primer autor del estudio, Sebastiaan van Kampen. Desmoplakin es uno de los genes que es responsable de la formación de desmosomas. Para investigar el papel de esta mutación en la aparición de ACM, los investigadores cultivaron células del músculo cardíaco del paciente en el laboratorio. Van Kampen : « Comparamos estas células del músculo cardíaco con las mismas células del músculo cardíaco en las que reparamos la mutación usando CRISPR/Cas9. Las células del músculo cardíaco que contenían la mutación resultaron estar menos conectadas ». Además, los investigadores descubrieron que estas células tienen menos canales iónicos. Estos canales son cruciales para la propagación eficiente del potencial de acción, una señal eléctrica que estimula la contracción, entre las células del músculo cardíaco. A partir de esto, concluyeron que la nueva mutación puede provocar MCA en los pacientes.
Mecanismo subyacente
Se sabe que múltiples mutaciones conducen a ACM. Sin embargo, el mecanismo subyacente que conduce a la enfermedad sigue siendo en gran parte desconocido. Para cambiar esto, los investigadores utilizaron las células del músculo cardíaco cultivadas del paciente como modelo para la enfermedad. Descubrieron que una proteína llamada PITX2 se expresa más en las células del músculo cardíaco « enfermas » y que esta proteína es en parte responsable de la pérdida de desmosomas y canales iónicos. « Cuando eliminamos la proteína de las células del músculo cardíaco enfermas, los niveles de canales iónicos y proteínas desmosómicas en las células del paciente mostraron una notable recuperación », explica Van Kampen. La proteína PITX2, por lo tanto, juega un papel importante en los cambios en las células del músculo cardíaco mutadas.
Futuros tratamientos
El estudio, publicado en Stem Cell Reports, puede contribuir potencialmente al desarrollo de nuevos tratamientos para la MCA. Además, los hallazgos de este estudio ofrecen nuevos conocimientos sobre el desarrollo de ACM que pueden ser valiosos para futuras investigaciones. « Aunque no sabemos cómo la nueva mutación conduce a niveles elevados de PITX2, vemos que sucede lo mismo en una segunda mutación. Es posible que los niveles elevados de PITX2 conduzcan a ACM en el contexto de muchas más mutaciones », dice Eva van. Rooij, líder de grupo en el Instituto Hubrecht y último autor del estudio. Por lo tanto, es esencial realizar más investigaciones sobre estas diferentes mutaciones.