Los investigadores han demostrado que un procedimiento quirúrgico de trasplante (llamado ‘trauma con aguja’) desencadena una respuesta inmunológica profunda y provoca la muerte de la mayoría de las neuronas dopaminérgicas injertadas. También encontraron que el co-trasplante de la terapia de células neuronales con células T reguladoras del huésped dio como resultado una supresión efectiva del trauma de la aguja y una mejora significativa en la supervivencia y recuperación de los injertos. Estos hallazgos sugieren un camino para el uso « realista » de la terapia celular para tratar los trastornos neurodegenerativos.
La terapia celular es prometedora como un nuevo tratamiento para la enfermedad de Parkinson pero, en muchos ensayos hasta la fecha, la mayoría de las células de dopamina trasplantadas no han logrado sobrevivir, lo que plantea un obstáculo fundamental. Los avances recientes dirigidos por investigadores de Mass General Brigham podrían cambiar esto. Los investigadores utilizaron células T reguladoras para complementar la terapia con células neuronales y disminuir los efectos adversos del procedimiento quirúrgico en modelos de roedores. Los resultados del equipo, que incluye investigadores del Hospital McLean y el Hospital General de Massachusetts, se publican en Nature.
« Hemos estado investigando terapias personalizadas basadas en células madre que reprograman las propias células de un paciente para tratar su Parkinson », dijo el autor correspondiente Kwang-Soo Kim, PhD, del Laboratorio de Neurobiología Molecular en el Hospital McLean. « Hemos logrado un gran avance utilizando células inmunitarias para mejorar la administración, la supervivencia y la recuperación de las terapias con células neuronales. Nuestros hallazgos muestran el poder y la flexibilidad de la terapia celular para modificarse y mejorarse para convertirse en una modalidad realista para tratar afecciones como el Parkinson ». »
En los Estados Unidos, solo la enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo más común que la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo. El estándar de atención actual es la terapia de reemplazo de dopamina, que trata solo síntomas como temblores o rigidez con efectos secundarios significativos.
Desde la década de 1980, las terapias celulares se han enfrentado a una barrera importante : la escasa supervivencia del injerto. Los investigadores han propuesto diversos mecanismos para explicar la muerte celular y han añadido varias modificaciones para mejorar la supervivencia celular. Hace tres años, el equipo de Kim demostró que la terapia celular personalizada podría usarse para reemplazar las neuronas dopaminérgicas en la primera terapia celular personalizada en un paciente con enfermedad de Parkinson esporádica. Sin embargo, sus resultados se limitaron a un solo paciente y la supervivencia limitada del injerto siguió siendo un desafío clave.
En su estudio actual, Kim y sus colegas plantearon la hipótesis de que las células T reguladoras, que mantienen la homeostasis inmunitaria, contienen la inflamación y previenen el rechazo inmunitario, podrían cotrasplantarse con las neuronas para mitigar el trauma de la aguja y mejorar la supervivencia celular y la recuperación de la enfermedad. Para probar esto, los investigadores primero trasplantaron neuronas dopaminérgicas del cerebro medio en modelos de ratón y rata previamente validados de la enfermedad de Parkinson. Observaron cómo el procedimiento quirúrgico provocó una inflamación aguda y una respuesta inmunitaria adversa en el tejido cerebral, a la que denominaron « traumatismo por aguja ».
A continuación, cotrasplantaron células T reguladoras con las neuronas dopaminérgicas. Midieron la supervivencia de las neuronas injertadas durante dos semanas. A los cinco meses reevaluaron este hallazgo y observaron cómo se recuperaba la zona injertada.
« Inicialmente, solo una o dos semanas después del trasplante, la mayoría de las neuronas de dopamina morían, lo que hacía que la terapia celular no tuviera éxito », dijo Kim. « Pero cuando agregamos células T reguladoras al trasplante, la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas injertadas aumentó. Además, la recuperación del comportamiento fue más rápida y sólida ».
Las células T reguladoras no solo mejoraron la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas injertadas, sino que también suprimieron significativamente el crecimiento de células no dopaminérgicas, incluidas las células inflamatorias reactivas, en el cerebro del huésped.
« Este hallazgo es muy importante porque un peligro potencial asociado con el trasplante de células a menudo es el crecimiento de células indeseables y potencialmente dañinas », dijo Kim. « El criterio más importante para la terapia celular es la seguridad ».
El trauma de la aguja indujo una muerte significativa de células cerebrales. Sin embargo, las células T reguladoras pudieron suprimir la muerte, junto con la neuroinflamación adversa y las células inmunitarias periféricas no deseadas que ingresaron al sitio de la lesión.
« El trauma de la aguja es un problema universal en las terapias celulares en el sistema nervioso, no solo para las neuronas dopaminérgicas o la enfermedad de Parkinson », dijo Bob Carter, MD, PhD, jefe de Neurocirugía en el Mass General Hospital y coautor del actual papel. « Nuestros principios se pueden aplicar ampliamente a cualquier terapia celular para otros trastornos (neuro)degenerativos como el Alzheimer, la ELA o la enfermedad de Huntington ».
Las limitaciones del estudio incluyen estar limitado a modelos de roedores. Kim dice que los próximos pasos son comprender la seguridad de estos trasplantes, exactamente cómo las células T reguladoras mejoran la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas y cómo optimizar su función.
Recientemente, Mass General Brigham lanzó su Instituto de Terapia Genética y Celular para ayudar a traducir los descubrimientos científicos realizados por investigadores como Kim en los primeros ensayos clínicos en humanos y, en última instancia, en tratamientos que cambian la vida de los pacientes.