Investigadores del Instituto Garvan de Investigación Médica han identificado los fallos celulares que subyacen a un raro trastorno genético llamado síndrome de PI3K Delta 2 activado (APDS2). El trastorno es causado por variaciones genéticas que interrumpen la señalización de las células inmunitarias a través de una proteína llamada PI3K.
« Este estudio nos dice cómo la señalización en el sistema inmunitario debe estar estrechamente equilibrada para dar una respuesta eficaz a la infección. A veces se rechaza y tienes un problema, y a veces la señalización puede interferir con una respuesta inmunitaria », dice Associate. Profesora Elissa Deenick, jefa del laboratorio de señalización y activación de linfocitos, codirectora del programa de inmunología de precisión en Garvan y autora principal del artículo.
PI3K juega un papel crucial en la activación de las células inmunitarias para el crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la migración y la función. Los investigadores encontraron que las variaciones genéticas en APDS2 y un trastorno similar, APDS1, alteran la señalización de PI3K de diferentes maneras, lo que produce efectos distintos en el sistema inmunitario.
Los trastornos APDS son similares en sus impactos pero siguen vías genéticas diferentes. Las variaciones en el gen PIK3R1 subyacen a APDS2, mientras que las variaciones en PIK3CD subyacen a APDS1. Aunque ambos dan como resultado un aumento de la señalización de PI3K, sus diferencias sutiles (en células específicas, escalas de tiempo y mecanismos) producen efectos inmunológicos distintos. En APDS2, se generan menos células B que responden a la vacunación, mientras que en APDS1, se reduce la cantidad de células T. Pero en ambos casos, los trastornos dan como resultado respuestas deficientes de anticuerpos. Además, las variaciones de APDS2 parecen afectar a las células no inmunitarias, lo que provoca retrasos en el crecimiento.
Estos resultados también nos informan sobre las señales que se requieren para lograr buenas respuestas a las vacunas en general. « Incluso para las personas que no tienen estas dos raras condiciones genéticas, otros genes pueden afectar estas vías, lo que podría contribuir a explicar por qué diferentes personas tienen respuestas variadas a las vacunas », dice la Dra. Tina Nguyen, coautora principal del estudio y Oficial de investigación en Garvan.
Los hallazgos revelan cuán finamente sintonizada debe estar la señalización de las células inmunitarias y cómo incluso las interrupciones menores pueden conducir a una deficiencia o disfunción inmunitaria. Son un paso significativo hacia la comprensión de los procesos moleculares y el desarrollo de tratamientos más específicos y efectivos para los trastornos.
« Las personas con condiciones misteriosas a menudo enfrentan desafíos para obtener un diagnóstico preciso y comprender las causas fundamentales de sus problemas de salud. Con un mejor acceso a las pruebas genómicas, será mucho más fácil para los pacientes recibir diagnósticos de condiciones como APDS2. Conocer la base genética de una enfermedad puede permitir planes de tratamiento personalizados y dirigidos que brinden a los pacientes la mejor oportunidad de un manejo efectivo o, con suerte, una cura con el tiempo », dice el profesor Stuart Tangye, investigador principal del artículo y director del Laboratorio de Inmunobiología e Inmunodeficiencia de Garvan..