A medida que los antibióticos convencionales continúan perdiendo efectividad contra los patógenos en evolución, los científicos están ansiosos por emplear las técnicas de eliminación de bacterias perfeccionadas por los bacteriófagos, los virus que infectan a las bacterias.

Un desafío importante que se interpone en su camino es la dificultad de estudiar proteínas de bacteriófagos (fagos) individuales y determinar con precisión cómo el virus maneja estas herramientas para matar a la bacteria huésped. Una nueva investigación del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) podría ayudar a acelerar las cosas.

« Desarrollamos un enfoque de detección genética de alto rendimiento que puede identificar la parte de la célula bacteriana objetivo de un potente tipo de arma de fago llamada ‘proteínas de lisis de un solo gen' », dijo Vivek Mutalik, científico del personal en el Área de Biociencias de Berkeley Lab y coautor de un nuevo estudio que describe el trabajo en Nature Chemical Biology. « Con el aumento de la resistencia a los antibióticos, necesitamos con urgencia alternativas antibióticas. Algunos de los fagos más pequeños que conocemos codifican proteínas de lisis de un solo gen (Sgls), también conocidas como ‘antibióticos proteicos’, para inhibir los componentes clave de la producción de la pared celular bacteriana que, cuando se interrumpe, mata constantemente a la célula ».

Parece haber al menos un tipo de fago para cada cepa conocida de bacterias, y se cree que son las entidades biológicas más abundantes en la Tierra. De hecho, se estima que hay 1031 partículas de fagos en el planeta en este momento, o el equivalente a un billón de fagos por cada grano de arena. Cada uno de estos fagos evoluciona junto con la cepa huésped elegida, lo que les permite contrarrestar los rasgos de resistencia bacteriana, a medida que surgen, con armas biológicas mejoradas.

Esta enorme abundancia, especificidad y eficacia significa que hay mucho para estudiar y que, en teoría, deberíamos poder usar fagos para controlar cualquier microbio dañino. Los fagos también son inofensivos para las células no bacterianas, otra razón por la que son tan atractivos como medicamentos y herramientas de biocontrol.

El problema surge cuando se trata de aislar un solo fago del medio ambiente y determinar a qué microbio se dirige y cómo. Los científicos a menudo no pueden evaluar las batallas entre fagos y bacterias basándose únicamente en la secuencia genómica o estudiarlas en acción porque muchas bacterias no pueden cultivarse en un laboratorio, e incluso si pudieran, existe una trampa inherente de necesitar saber por adelantado. de tiempo qué bacterias cultivar para estudiar los fagos que las infectan y matan.

Para eludir estos obstáculos e identificar los objetivos celulares de Sgls, Mutalik y sus colegas utilizaron una tecnología que el equipo inventó anteriormente llamada Secuenciación de biblioteca de expresión de escopeta con código de barras dual (Dub-seq). Dub-seq permite a los científicos emplear una biblioteca codificada de fragmentos de ADN para investigar cómo funcionan los genes desconocidos y puede aplicarse a muestras ambientales complicadas que contienen el ADN de muchos organismos, sin necesidad de cultivo. En este estudio, los autores utilizaron seis Sgl de seis fagos que infectan diferentes bacterias e identificaron la parte de la pared celular bacteriana o las moléculas de apoyo que ataca cada Sgl. En colaboración con científicos de la Universidad Texas A&M, realizaron una caracterización detallada de la función de un Sgl.

Este trabajo mostró que las proteínas Sgl se dirigen a las vías para la construcción de la pared celular que surgieron muy temprano en la historia evolutiva de las bacterias y todavía son utilizadas por casi todas las bacterias (incluidas las bacterias patógenas). Dado que las proteínas Sgl atacan objetivos tan fundamentales y ubicuos, pueden matar bacterias distintas de la cepa objetivo del fago, lo que confirma que tienen un gran potencial como antibióticos.

« Los fagos son innovadores extraordinarios cuando se trata de destruir bacterias. Estamos muy emocionados de descubrir nuevos mecanismos dirigidos a patógenos bacterianos que podrían aprovecharse en terapias », dijo el primer autor Benjamin Adler, becario postdoctoral en el laboratorio de Jennifer Doudna en UC Berkeley.

Ahora que el equipo ha evaluado el enfoque Dub-seq para abordar esta pregunta, pueden aplicarlo a los miles de fagos productores de lisis de un solo gen que esperan la caracterización en muestras ambientales que el equipo ha recolectado del océano, suelos e incluso humanos. intestino. La inspiración para el próximo avance en la medicina podría estar ahí, esperando.