Las inmunoterapias han mejorado los resultados de muchos pacientes con cáncer, incluido el melanoma. Pero estas terapias funcionan solo para un subconjunto de pacientes. Numerosos estudios buscan mejorar las respuestas, incluida la investigación centrada en mejorar los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Los TIL son células inmunitarias en los tumores que pueden reconocer y atacar las células cancerosas, pero a menudo no hay suficientes o no pueden aprovechar una respuesta lo suficientemente fuerte para suprimir de forma duradera el crecimiento y la propagación del tumor.
Los investigadores del Moffitt Cancer Center, dirigidos por el biólogo especialista en cáncer Eric Lau, Ph.D. han identificado una forma relativamente natural de aumentar la cantidad y las actividades antitumorales de los TIL. En un nuevo artículo publicado en Nature Cancer, el equipo de Lau demuestra cómo la L-fucosa, un azúcar vegetal dietético no tóxico que está enriquecido con algas marinas rojas y marrones, puede aumentar los TIL, promover la inmunidad antitumoral y mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
« Los niveles generales de L-fucosa en las células de melanoma disminuyen y la forma en que las células usan L-fucosa cambia durante la progresión. Sin embargo, hemos encontrado que elevar los niveles de L-fucosa a través de suplementos dietéticos puede suprimir tumores, aumentar notablemente los TIL y mejorar la eficacia de algunos inmunoterapias en nuestros modelos animales. En humanos, los niveles más altos de L-fucosa en los melanomas se asocian con una enfermedad menos agresiva y mejores respuestas a la terapia », dijo Lau, autor principal del estudio y miembro asistente del Departamento de Biología Tumoral de Moffitt.
El equipo de investigación quería determinar los mecanismos subyacentes a cómo la L-fucosa parecía aumentar los TIL y desencadenar su actividad antitumoral. Durante casi siete años, realizaron una serie de experimentos de laboratorio y demostraron por primera vez que la L-fucosa puede regular las interacciones entre las células T CD4+, un tipo de TIL y las células de melanoma. En experimentos con ratones, encontraron que la administración de L-fucosa oral aumentaba los niveles de L-fucosa en las células tumorales, reducía el crecimiento tumoral y aumentaba los niveles totales de TIL. Sus estudios encontraron que, de los muchos tipos de células inmunitarias que componen las TIL, las células T CD4+ desempeñan un papel crucial en la mediación del aumento de las TIL que suprimen los melanomas durante el tratamiento con L-fucosa. Los investigadores identificaron los mecanismos moleculares clave que contribuyen a la actividad antitumoral de las células T CD4+ mediada por L-fucosa.
« Cuando uno piensa en azúcar, a menudo piensa en glucosa o sacarosa, azúcares de mesa comunes que nuestras células usan para obtener energía. A diferencia de esos azúcares, nuestras células usan L-fucosa no para obtener energía, sino para decorar proteínas para afinar su comportamiento y actividad. Descubrimos que la adición de L-fucosa a la proteína HLA-DRB1 hace que se localice en la superficie de las células del melanoma, lo que desencadena la actividad de las células inmunitarias antitumorales mediada por las células T CD4+ », dijo Lau.
Además de decorar las proteínas en las células tumorales, el equipo de Lau también descubrió que la L-fucosa altera la biología y el comportamiento de las células CD4+T y otras células inmunitarias, lo que sugiere que este azúcar podría usarse para modular la función inmunitaria. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el uso de L-fucosa para mejorar las inmunoterapias que se usan actualmente para tratar a pacientes con cáncer. « Entonces, llevamos nuestro trabajo un paso más allá y descubrimos que la L-fucosa oral también mejora la actividad de los medicamentos de inmunoterapia en algunos de nuestros modelos de melanoma ».
A continuación, los investigadores observaron tumores de tres grupos independientes de pacientes de tres centros oncológicos para evaluar si los niveles de L-fucosa y el HLA-DRB1 decorado con L-fucosa podrían reflejar la respuesta del paciente al agente inmunoterapéutico anti-PD1. Encontraron que los pacientes que respondieron bien a la terapia anti-PD1 tendieron a tener niveles más altos de ambos en sus tumores, lo que sugiere que estos pueden ser útiles como biomarcadores potenciales para predecir la respuesta a la inmunoterapia.
« Nuestros hallazgos identifican y delinean un mecanismo molecular mediante el cual la L-fucosa regula una interfaz importante entre el melanoma y las células inmunitarias. Este mecanismo puede aprovecharse terapéuticamente simplemente alimentando con L-fucosa, lo que sugiere una posibilidad provocadora y casi contraria a la intuición : usar azúcar para combatir cáncer », dijo Lau.
En el futuro, Lau y su equipo esperan traducir sus hallazgos preclínicos para ayudar a los pacientes de manera más directa y determinar cuánto L-fucosa puede mejorar las inmunoterapias, comenzando con un pequeño ensayo clínico de pacientes con melanoma.
Su trabajo cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (GM061126), el Instituto Nacional del Cáncer (P30CA076292, K99CA172705, R00CA172705, R01CA241559), Harry J. Lloyd Charitable Trust y la Fundación Moffitt a través de un premio Miles for Moffitt.