Al igual que sus primos virales, se ha descubierto que una secuencia de ADN algo parasitaria llamada retrotransposón toma prestada la propia maquinaria de la célula para lograr sus objetivos.

En un nuevo trabajo que aparece en línea el miércoles en la revista Nature, un equipo de la Universidad de Duke ha determinado que los retrotransposones secuestran una parte poco conocida de la función de reparación del ADN de la célula para cerrarse en forma de anillo y luego crear una cadena doble coincidente.

El hallazgo pone patas arriba 40 años de sabiduría convencional que decía que estos anillos eran solo un subproducto inútil de la mala copia de genes. También puede ofrecer nuevos conocimientos sobre el cáncer, las infecciones virales y las respuestas inmunitarias.

Los retrotransposones son segmentos de ADN de alrededor de 7000 letras que se copian y pegan en diferentes partes de los genomas de plantas y animales. Al hacer esto, desempeñan un papel en la reescritura del ADN y la regulación de cómo la célula usa sus genes. Se cree que los retrotransposones están detrás de gran parte de la variación y la innovación en los genes que impulsan la evolución y se heredan de ambos padres.

Muchos estudios han sugerido que estos anillos de ADN fuera de los cromosomas están involucrados de alguna manera en el desarrollo y la progresión del cáncer, en parte porque se sabe que albergan oncogenes que provocan cáncer dentro de sus secuencias de ADN. También se sabe que el retrovirus VIH, que causa el SIDA, forma ADN circular.

« Creo que estos elementos son la fuente de la dinámica del genoma, para la evolución animal e incluso para afectar nuestra vida diaria », dijo Zhao Zhang (ZZ), profesor asistente de farmacología y biología del cáncer y académico de Duke Science & Technology. « Pero todavía estamos en el proceso de apreciar su función ».

Los retrotransposones son bastante comunes: constituyen aproximadamente el 40% del genoma humano y más del 75% del genoma del maíz, pero cómo y dónde se copian siempre ha sido un poco confuso.

Zhang sostiene un grueso libro de texto sobre retrovirus que consultó para este estudio. Los libros dicen que las secuencias en forma de anillo « se crean mediante la recombinación de los dos extremos del ADN lineal, y son solo un callejón sin salida, un subproducto de la replicación fallida », dijo.

En un trabajo anterior con huevos de mosca de la fruta, el equipo de Zhang había establecido que los retrotransposones heredados usan las « células nodrizas » que soportan el huevo como fábricas para fabricar muchas copias de sí mismos que luego se distribuyen por todo el genoma en el huevo en desarrollo de la mosca. Este sistema modelo permitió a los investigadores acercarse aún más para aprender más sobre los retrotransposones.

En el último trabajo, encontraron inesperadamente que la mayoría de los retrotransposones recién agregados tenían esta forma circular en lugar de estar integrados en el genoma del huésped. Luego realizaron una serie de experimentos para eliminar los mecanismos de reparación del ADN de la célula uno a la vez para descubrir cómo y dónde se forman los círculos.

La respuesta : un mecanismo de reparación del ADN poco estudiado llamado reparación alternativa del ADN por unión de extremos, o alt-EJ para abreviar, que repara roturas de doble cadena. Las secuencias de retrotransposones usaban esta parte de la maquinaria de reparación del huésped para unir los extremos de su ADN monocatenario y luego usaban su ADN sintasa para crear una cadena doble coincidente. En buena medida, los investigadores confirmaron que este también es el proceso dentro de las células humanas.

Entonces, los retrotransposones no son un accidente descuidado; en realidad, están secuestrando un poco de la maquinaria de la célula para fabricar más de sí mismos, tal como lo hacen los virus.

« Nuestro descubrimiento en realidad anula el modelo de libro de texto », dijo Zhang. « Mostramos que el evento de recombinación propuesto por el libro de texto no es importante para la formación de anillos », dijo Zhang. « En cambio, es la producción del círculo impulsor de la ruta alt-EJ ».

« Actualmente, mi laboratorio está tratando de probar si el ADN circular puede ser un intermediario para hacer nuevas inserciones en el genoma », dijo Zhang. « También estamos probando si nuestro sistema inmunitario puede detectar el ADN circular para desencadenar una respuesta inmunitaria ».

« En el campo retroviral y retrotransposón, la gente piensa que el ADN circular es solo un evento menor, pero nuestro estudio está poniendo el ADN circular en el centro del escenario », dijo Zhang. « La gente debería prestar más atención al ADN circular ».

La financiación de este estudio provino del Instituto Nacional del Cáncer (P01CA247773), los Institutos Nacionales de Salud (DP5 OD021355, R01 GM141018) y el Programa Pew Biomedical Scholars.