Un tipo de química recientemente descrito en los hongos es sorprendentemente común y es probable que involucre enzimas altamente reactivas, dos rasgos que hacen que los genes involucrados sean indicadores útiles que apuntan a un tesoro potencial de compuestos biológicos con aplicaciones médicas y químicas.

También era casi invisible para los científicos hasta ahora.

En los últimos 15 años, la búsqueda de moléculas de organismos vivos, muchas de ellas prometedoras como fármacos, agentes antimicrobianos, catalizadores químicos e incluso aditivos alimentarios, se ha basado en algoritmos informáticos entrenados para buscar en el ADN de bacterias, hongos y plantas genes que producen enzimas conocidas por impulsar procesos biológicos que dan como resultado compuestos interesantes.

« El campo chocó contra una pared a principios de la década de 2000, cuando el proceso de descubrimiento consistía en extraer cosas de los hongos y ver qué hacían esos extractos. Pero seguimos redescubriendo las mismas cosas », dice Grant Nickles, estudiante de posgrado en el laboratorio de Nancy Keller, profesora de microbiología médica e inmunología. « A medida que aprendimos más sobre los genes que hacen que estos productos naturales geniales, diseñamos algoritmos que podrían buscarlos, encontrar objetivos y hacer que el proceso sea mucho más eficiente ».

Ese método también chocó con una especie de muro porque los algoritmos solo tenían ojos para ciertos tipos de genes.

« Los principales algoritmos creados para encontrar productos naturales funcionan muy bien, pero se centran en genes relacionados con tres enzimas canónicas de la columna vertebral », dice Keller. « Ha habido mejoras incrementales en esos algoritmos, pero solo se pueden buscar genes similares en los mismos genomas tantas veces antes de volver a descubrir las mismas cosas ».

En 2005, una comunidad de investigadores secuenció el genoma de Aspergillus fumigatus, un hongo que puede infectar a personas con sistemas inmunológicos comprometidos.

« La primera secuencia hizo que se me erizaran los vellos de los brazos », dice Keller. « Había tantos grupos de genes del tipo que hacen que estas enzimas de la columna vertebral produzcan metabolitos secundarios interesantes. Dije : ‘¡Oh ! Hay muchos más productos naturales en los hongos de lo que podríamos haber imaginado' ».

En una investigación posterior, el laboratorio de Keller descubrió al menos un grupo de genes involucrados en procesos bioquímicos que dependen de una enzima principal llamada isocianuro sintasa, que no es una de las tres enzimas « canónicas » que se sabe que son caballos de batalla químicos comunes en bacterias y hongos.

Este mes, Nickles, Keller y sus colaboradores publicaron un nuevo estudio en la revista Nucleic Acids Research en el que describen un nuevo algoritmo que crearon para buscar en los genomas fúngicos los grupos de genes, llamados grupos de genes biosintéticos, que sintetizan isocianuro para hacer su trabajo.

« Ejecuté el nuevo algoritmo en cada genoma fúngico que pude encontrar en Internet (alrededor de 3300 especies) y descubrí que esta es la quinta clase más grande de productos naturales producidos por hongos », dice Nickles. « Y era casi completamente invisible antes de este estudio ».

Más de 1300 especies de hongos tienen grupos de genes centrados en la química del isocianuro.

« Es muy probable que estos grupos de genes estén produciendo algo útil para el hongo, o sería difícil explicar por qué estos genes son tan comunes y se conservan en los genomas de tantas especies », dice Milton Drott, coautor del nuevo estudio y ex miembro del laboratorio de Keller que ahora trabaja como patólogo de plantas en el Laboratorio de Enfermedades de Cereales del Departamento de Agricultura de EE. UU. « Lo que hemos hecho es un atlas de esos grupos de genes. Puede comenzar a ver patrones interesantes allí que apuntan a dónde buscar primero funciones significativas ».

Lo más alto en la lista de Keller serán los grupos en los que se sabe que los genes circundantes adaptan las enzimas para diferentes propósitos o las transportan a ubicaciones específicas o genes « promotores » que activan o desactivan el interruptor para la producción de enzimas en función de las condiciones en sus células.

« Estamos buscando la singularidad », dice Keller, cuyo trabajo cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud y cofundador de una empresa, Terra Bioforge, que fabrica productos naturales útiles descubiertos en microbios. « Las combinaciones únicas de genes miembros en un grupo pueden decirnos algo sobre la actividad de la estructura. Pero mi expectativa es que no seremos los únicos que busquemos ».

Los investigadores catalogaron sus hallazgos de hongos en un sitio web de búsqueda creado por el coautor Brandon Oestereicher, lo que significa que muchos otros laboratorios ni siquiera tendrán que ejecutar una búsqueda algorítmica, un proceso que requiere muchos recursos y que requirió la ayuda del Centro de Computación de Alto Rendimiento de UW-Madison.

« Los laboratorios con una especie de hongo favorita, que no es inusual para las personas en nuestro campo, que se centran en una especie o una gama limitada de especies, pueden buscar su especie en el sitio web y obtener suficiente información sobre los grupos de genes para comenzar su propio trabajo sobre los isocianuros », dice Drott.

Esa investigación puede revelar compuestos naturales con grandes beneficios para la sociedad (fármacos antibacterianos, pesticidas, nuevos catalizadores para la química industrial y farmacéutica), pero los productos y propósitos de esta nueva química biológica aún se desconocen en gran medida. El laboratorio de Drott estudia a los miembros del género de hongos Fusarium que causan el tizón en granos como la cebada y el trigo. También tienen grupos de genes biosintéticos de isocianuro.

« Esto es emocionante para nuestro trabajo, porque estos grupos de genes pueden desempeñar un papel en esa patogenicidad y pueden proporcionar una vía para controlar el patógeno », dice Drott. « Sin embargo, sabemos tan poco sobre lo que pueden hacer los isocianuros que simplemente no sabemos qué encontraremos. Al menos ahora sabemos por dónde empezar a buscar ».

Esta investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (2R01GM112739-05A1 y T32 GM135066), la Fundación Nacional de Ciencias (Beca de Investigación para Graduados 2137424) y el Departamento de Agricultura de EE. UU.