Impulsar la actividad de las interneuronas inhibidoras en ratones frágiles X redujo su hipersensibilidad a los estímulos sensoriales, según un nuevo estudio de Neuron dirigido por investigadores de UCLA Health.

El síndrome de X frágil, que es causado por una mutación en un solo gen, es la forma hereditaria más común de discapacidad intelectual y autismo. Muchas personas con X frágil son extremadamente sensibles a la vista, los sonidos y el tacto, entre otras experiencias sensoriales.

Investigaciones anteriores encontraron que los ratones X frágiles tienen una menor densidad de interneuronas inhibidoras de parvalbúmina (PV), la clase principal de neuronas inhibidoras en la corteza cerebral, la región del cerebro responsable del procesamiento sensorial. Estas neuronas actúan como un freno en las neuronas excitatorias para ayudarlas a activarse solo cuando sea necesario.

Debido a que los síntomas del autismo aparecen por primera vez durante la etapa de los niños pequeños y probablemente reflejan cambios en el cerebro que ocurrieron antes, los investigadores buscaron establecer cuándo fue evidente por primera vez la actividad reducida de las interneuronas PV durante el desarrollo del cerebro en ratones, y si la intervención podría ayudar a mitigar la hipersensibilidad sensorial .

Los investigadores registraron la actividad neuronal en el cerebro de ratones jóvenes durante las dos primeras semanas de vida. Luego buscaron influir en esta actividad a través de un nuevo compuesto farmacológico que aumenta la activación de las neuronas PV.

Los investigadores encontraron que la densidad de las neuronas PV es de hecho más baja en los ratones frágiles X en comparación con los controles, pero incluso en ratones de tan solo seis días de edad. También hubo un mayor número de neuronas PV moribundas durante el desarrollo temprano en ratones frágiles X, lo que sugiere que estas neuronas están muriendo a un ritmo más alto de lo que se considera saludable.

También encontraron que las neuronas PV en ratones jóvenes frágiles X no pudieron regular la actividad de las neuronas excitatorias durante las dos primeras semanas de desarrollo, lo que indica que estas neuronas están desacopladas funcionalmente durante este tiempo. Eso podría explicar por qué los investigadores pudieron restaurar la densidad de las neuronas PV al aumentar la actividad de las neuronas PV durante este período de desarrollo, pero no pudieron restaurar la actividad de las neuronas excitatorias.

Luego, los investigadores administraron un nuevo compuesto farmacológico destinado a activar las neuronas PV en ratones frágiles X durante la tercera semana de desarrollo. El tratamiento restauró la capacidad de las neuronas excitatorias para responder al tacto, de forma similar a cómo funcionan en los controles sanos. También redujo la hipersensibilidad al tacto repetido, que es similar a lo que se conoce como defensa táctil en humanos con X frágil.

Si bien no existen tratamientos para la causa raíz del X frágil, existen medicamentos que abordan síntomas como la ansiedad, el TDAH o las convulsiones. La nueva investigación sugiere que modular la actividad de las neuronas PV podría ser un enfoque eficaz para restaurar la función del circuito.

« Nuestra investigación es un ejemplo de cómo las terapias que se enfocan en las diferencias de circuitos en las condiciones del neurodesarrollo, como impulsar la actividad de las neuronas inhibitorias en el cerebro, podrían ayudar a mitigar síntomas molestos como la hipersensibilidad sensorial », dijo el autor correspondiente Carlos Portera-Cailliau, MD, PhD, profesor de neurología y neurobiología en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA. Nazim Kourdougli, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Portera-Cailliau, es el primer autor.

El laboratorio de Portera-Cailliau continuará investigando cómo las neuronas inhibitorias hacen sinapsis con las neuronas excitatorias durante el desarrollo, y cómo la mutación en Fragile X afecta este proceso. También evaluará si el mismo compuesto farmacológico puede mejorar otras diferencias de comportamiento en ratones frágiles X.