La inmunoterapia contra el cáncer ha traído una mejora importante en la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes, especialmente con el éxito de las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios y células T adoptivas. Desafortunadamente, en contraste con diferentes tipos de cáncer de la sangre, la eficacia de las terapias de células T adoptivas en el tratamiento de tumores sólidos, que comprenden aproximadamente el 90 % de todos los tumores, ha sido muy limitada debido a varias barreras formidables.
En las terapias de células T adoptivas, las células T de un paciente con potencial citotóxico se modifican fuera del cuerpo para que puedan unirse a características específicas (antígenos) en la superficie de las células tumorales, lo que las convierte en células que matan tumores. Sin embargo, después de ser reinfundidos en la circulación sanguínea del paciente donante, tienen que viajar largas distancias para llegar a un tumor sólido y solo una fracción de ellos llega allí. En el sitio, necesitan infiltrarse en la masa tumoral, a menudo difícil de penetrar, mientras que su actividad citotóxica es suprimida por las células tumorales y el microambiente del tejido circundante. Además, cuanto más crecen los tumores sólidos, más heterogénea se vuelve su composición celular, que también incluye el repertorio de antígenos de superficie de las células tumorales y, por lo tanto, les permite « escapar » del ataque de las células T transferidas adoptivamente.
Ahora, un equipo de inmunoingenieros del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) han desarrollado un nuevo enfoque de inmunoterapia basado en biomateriales llamado SIVET (abreviatura de « sinérgico linfocitos T mejorados con vacunación in situ ») que tiene el potencial de romper estas barreras. El biomaterial inyectable permite tanto: la entrega local de células T transferidas adoptivamente específicas del antígeno directamente a los sitios del tumor y su activación prolongada, así como una participación más amplia del sistema inmunitario del huésped para proporcionar efectos antitumorales mucho más duraderos contra las células tumorales. portador de nuevos antígenos. Validado en ratones portadores de melanomas, un tipo particularmente agresivo de tumor sólido, SIVET permitió la rápida reducción de los tumores y la protección a largo plazo contra ellos. Los hallazgos se publican en Nature Communications.
« En el enfoque de SIVET, esencialmente combinamos la terapia de células T adoptivas de acción rápida con la tecnología de vacunas protectoras contra el cáncer a largo plazo en un biomaterial integrado administrado localmente. Avanzar en este enfoque hacia los entornos de los pacientes podría ayudar a abordar varias limitaciones de las inmunoterapias actuales y ofrece nuevos avances en el tratamiento de tumores sólidos », dijo el autor principal David Mooney, Ph.D., miembro fundador del cuerpo docente del Instituto Wyss y profesor de bioingeniería de la familia Robert P. Pinkas en SEAS. Mooney dirige la Plataforma de Inmunomateriales del Instituto Wyss y codirige el Centro de Inmuno-Ingeniería para Mejorar la Inmunoterapia (i3) financiado por los NIH coordinado en el Instituto Wyss y centrado en la creación de enfoques basados en biomateriales para permitir la inmunoterapia contra el cáncer en entornos de tumores sólidos.
Convergencias de biomateriales
En un extenso trabajo anterior, el equipo de Mooney había sido pionero en vacunas contra el cáncer basadas en biomateriales que pueden programar células dendríticas de orquestación inmune clave, conocidas como células presentadoras de antígenos (APC), en células que combaten tumores in vivo. A pesar de que las vacunas contra el cáncer pueden proporcionar amplios beneficios terapéuticos y profilácticos, sus efectos dirigidos al tumor tardan en manifestarse en el cuerpo. Por otro lado, las células T transferidas adoptivamente específicas del paciente están preparadas para atacar las células tumorales en el primer contacto, pero producen respuestas de corta duración.
« Nuestra nueva plataforma aprovecha al máximo nuestra experiencia con las tecnologías de vacunas contra el cáncer y las células T adoptivas. La combinación de lo mejor de estos dos mundos en un enfoque basado en biomateriales de múltiples frentes permite la reducción rápida de las masas tumorales existentes al tiempo que involucra al sistema inmunitario en un nivel mucho más profundo. nivel a través de la entrega localizada, la concentración y la activación de diversas células inmunitarias que combaten los tumores », dijo el coautor Kwasi Adu-Berchie, Ph.D., quien completó su Ph.D. en el laboratorio de Mooney y actualmente es científico de inmunoterapia traslacional en el Instituto Wyss.
Adu-Berchie, Mooney y el equipo desarrollaron un biomaterial de criogel que contiene colágeno y polímeros de alginato reticulados en un andamio poroso tridimensional. Mientras que el alginato proporciona soporte estructural al biomaterial, el colágeno sirve para proporcionar los ligandos necesarios para el tráfico de células T. Luego de la inyección del depósito de células T diseñado cerca del sitio del tumor, el biomaterial comprimido recupera su forma original y comienza a liberar la citoquina interleucina 2 (IL2) para facilitar la expansión de las células T administradas, que se mueven fuera del biomaterial hacia el tumor para llevar a cabo un ataque.
Además, el biomaterial libera una segunda citocina, abreviada como GMCSF, que atrae las APC del huésped al andamio poroso que luego también se concentran y activan con la ayuda de una molécula adyuvante conocida como CpG cerca del tumor. Las APC activadas también se infiltran en la masa tumoral donde captan nuevos antígenos creados por las células tumorales moribundas que se desintegran como resultado del ataque de las células T. Luego, las APC migran a los ganglios linfáticos cercanos, donde organizan una respuesta vacunal más amplia al presentar antígenos procesados a otros tipos de células inmunitarias, incluidas otras células T citotóxicas que atacan el tumor en oleadas consecutivas, así como células T de memoria que esperan en el futuro. recurrencias
Los investigadores investigaron SIVET en un modelo de ratón con tumores de melanoma y encontraron que el biomaterial multifuncional permitió un mejor control sobre los tumores que las mismas células T transferidas adoptivamente inyectadas directamente en el sitio del tumor o infundidas en el torrente sanguíneo de los animales. Los SIVET permitieron que las células T administradas permanecieran activas durante más tiempo y minimizaron el agotamiento de todas las células T en el microambiente tumoral en comparación con las condiciones de control.
« A través de su componente de vacuna, los SIVET entrenaron al sistema inmunitario para rechazar los tumores de melanoma durante períodos de tiempo significativamente prolongados y, por lo tanto, permitieron que los animales sobrevivieran durante mucho más tiempo que los animales que recibieron cualquiera de nuestros tratamientos de control. Esto probablemente se vio facilitado por la capacidad del biomaterial para prevenir el crecimiento de células tumorales que escapan al ataque de las células T transferidas adoptivamente debido a su pérdida del antígeno objetivo inicialmente », dijo Adu-Berchie. « Identificar un antígeno específico del tumor contra el cual se pueden generar potentes células T específicas del donante para la transferencia adoptiva podría proporcionar a los SIVET lo suficiente para iniciar un ataque tumoral en un frente y una escala mucho más amplios.
« Este estudio es una hermosa convergencia de dos poderosos enfoques de inmunoterapia que están programados en el cuerpo para crear sinergia entre sí. Este trabajo demuestra una vez más el poder de adoptar un enfoque transdisciplinario no convencional, en este caso, combinar estrategias de la ciencia de los materiales. e ingeniería de tejidos con inmunología, para crear terapias novedosas y más poderosas para la erradicación de cánceres sólidos », dijo el director fundador de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es profesor Judah Folkman de biología vascular en la Escuela de Medicina de Harvard. y Boston Children’s Hospital, y el Profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería Bioinspirada en SEAS.
El estudio también está escrito por otros miembros pasados y presentes del grupo de Mooney, incluidos Joshua Brockman, Yutong Liu, Tania To, David Zhang, Alexander Najibi, Yoav Binenbaum, Alexander Stafford, Nikolaus Dimitrakakis, Miguel Sobral y Maxence Dellacherie. Fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (premio #U54 CA244726 y #U01 CA214369), la Fundación Nacional de Ciencias (premio #MRSEC DMR-1420570) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (premio #R01 FD006589), así como el Instituto Nacional del Cáncer (premio n.º 5K00CA234959).