La ingeniería de células T para destruir las células cancerosas ha demostrado tener éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como la leucemia y el linfoma. Sin embargo, no ha funcionado tan bien para los tumores sólidos.

Una de las razones de esta falta de éxito es que las células T se dirigen a un solo antígeno (una proteína objetivo que se encuentra en los tumores); si algunas de las células tumorales no expresan ese antígeno, pueden escapar al ataque de las células T.

Los investigadores del MIT ahora han encontrado una manera de superar ese obstáculo, utilizando una vacuna que aumenta la respuesta de las células T modificadas genéticamente, conocidas como células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR), y también ayuda al sistema inmunitario a generar nuevas células T que se dirigen a otros antígenos tumorales. . En estudios en ratones, los investigadores encontraron que este enfoque hacía mucho más probable que los tumores pudieran erradicarse.

« Este refuerzo de la vacuna parece impulsar un proceso llamado propagación de antígenos, en el que su propio sistema inmunitario colabora con las células CAR T diseñadas para rechazar tumores en los que no todas las células expresan el antígeno al que se dirigen las células CAR T », dice Darrell Irvine, el Profesor Underwood-Prescott con nombramientos en los departamentos de Ingeniería Biológica y de Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT, y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.

Irvine es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Cell. El autor principal del artículo es Leyuan Ma, ex postdoctorado en el Instituto Koch y actualmente profesor asistente de patología y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania.

Células T modificadas

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ha aprobado varios tipos de tratamientos con células T para los cánceres de la sangre. Estos tratamientos se basan en células CAR-T, que están diseñadas para mostrar receptores que pueden reconocer un antígeno específico que se encuentra en las células cancerosas.

Para tratar de adaptar este tipo de tratamiento al glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral, los investigadores diseñaron células CAR-T que se dirigen a una versión mutada del receptor EGFR. Sin embargo, no todas las células de glioblastoma expresan este antígeno y, cuando son atacadas por las células CAR-T, algunas células de glioblastoma responden deteniendo la producción del antígeno objetivo.

En un estudio de 2019, Irvine y sus colegas mejoraron la eficacia de las células CAR-T contra el glioblastoma al administrar una vacuna a ratones poco después de administrar las células T diseñadas. Esta vacuna, que lleva el mismo antígeno al que se dirigen las células CAR-T, es absorbida por las células inmunitarias en los ganglios linfáticos, donde las células CAR-T están expuestas.

En ese estudio, los investigadores encontraron que este refuerzo de la vacuna no solo ayudó a las células CAR-T modificadas a atacar los tumores, sino que tuvo otro efecto inesperado: ayudó a generar células T huésped que se dirigen a otros antígenos tumorales.

Este fenómeno, conocido como « propagación de antígenos », es deseable porque crea poblaciones de células T que, trabajando juntas, pueden erradicar completamente los tumores y evitar que vuelvan a crecer.

« Ese sería exactamente el tipo de cosa que podría ayudarlo a lidiar con la heterogeneidad de antígenos de los tumores sólidos, porque si prepara a las células T del huésped para que ataquen a otros antígenos, es posible que puedan ingresar y matar las células tumorales que su CAR -Las células T no pueden », dice Irvine.

Un impulso inmunológico

En su nuevo estudio, los investigadores querían explorar cómo se activa esa respuesta adicional de células T. Usaron el mismo tipo de células CAR-T de su estudio de 2019, que están diseñadas para atacar el EGFR mutante, y la misma vacuna. Los ratones del estudio recibieron dos dosis de la vacuna, con una semana de diferencia.

Los investigadores encontraron que en estos ratones potenciados, ocurrieron cambios metabólicos en las células CAR-T que aumentaron su producción de interferón gamma, una citoquina que ayuda a estimular una fuerte respuesta inmune. Esto ayuda a las células T a superar el entorno inmunosupresor del tumor, que normalmente apaga cualquier célula T cercana.

A medida que las células CAR-T eliminaban las células tumorales que expresaban el antígeno objetivo, las células T huésped (no las células CAR-T modificadas) encontraron otros antígenos de esas células tumorales, lo que estimuló a esas células T huésped para que se dirigieran a esos antígenos y ayudaran a destruir las células tumorales.

Sin esa respuesta de las células T del huésped, los investigadores encontraron que los tumores volverían a crecer incluso si las células CAR-T destruyeran la mayoría de las células tumorales originales. Esto sucede porque las células tumorales tratadas con células CAR-T a menudo dejan de producir el antígeno al que se dirigen las células modificadas, lo que les permite evadir esas células.

Erradicación de tumores

Luego, los investigadores probaron su enfoque en ratones con tumores que tenían diferentes niveles del antígeno objetivo. Descubrieron que incluso en tumores en los que solo el 50 por ciento de las células tumorales expresaban el antígeno objetivo, alrededor del 25 por ciento de los tumores aún podían erradicarse mediante una combinación de células CAR-T y células T del huésped.

La tasa de éxito fue mayor para los tumores con mayores niveles del antígeno diana. Cuando el 80 por ciento de las células tumorales expresaron el antígeno objetivo de las células CAR-T, los tumores se eliminaron en aproximadamente el 80 por ciento de los ratones.

La tecnología utilizada en este estudio ha sido licenciada a una empresa llamada Elicio Therapeutics, que está trabajando en su desarrollo para posibles pruebas en pacientes. En este estudio, los investigadores se centraron en el glioblastoma y el melanoma, pero creen que también podrían usarse para combatir otros tipos de cáncer.

« En principio, esto debería aplicarse a cualquier tumor sólido en el que se haya generado una célula T con CAR que podría atacarlo », dice Irvine.

Los investigadores también están trabajando en formas de adaptar la terapia con células CAR-T para que pueda usarse para atacar tumores para los que no se han identificado antígenos específicos.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Centro Marble para la Nanomedicina del Cáncer en el Instituto Koch, un Premio ASPIRE de la Fundación Mark para la Investigación del Cáncer, una beca posdoctoral de la Sociedad Estadounidense del Cáncer, la Colaboración de Terapia Celular y Génica en el Hospital de Niños de Filadelfia, WW Smith Charitable Trust y una subvención (básica) de apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.