Investigadores del Instituto Francis Crick y UCL han demostrado que cientos de proteínas y moléculas de ARNm se encuentran en el lugar equivocado en las células nerviosas afectadas por la enfermedad de la neurona motora (EMN), también conocida como esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

La ELA es una afección devastadora que progresa rápidamente y que causa parálisis al afectar las neuronas motoras, con opciones de tratamiento limitadas. Hasta ahora, los científicos sabían que algunas proteínas, especialmente una proteína llamada TDP-43, se encontraban en lugares inesperados en las células nerviosas de la ELA.

Pero una nueva investigación publicada hoy en Neuron muestra que el problema es mucho más amplio. Esta ‘localización incorrecta’ afecta a muchas más proteínas de lo que se pensaba, especialmente a las involucradas en la unión del ARN. La mala localización se extiende también a los ARNm, moléculas que envían instrucciones para producir proteínas a partir del ADN en el núcleo.

Los investigadores utilizaron células madre de pacientes para crear neuronas motoras con mutaciones que causan ELA en los genes TARDBP y VCP. Luego separaron los dos compartimentos principales de la célula (núcleo y citoplasma) y analizaron todo el ARNm y la proteína dentro de cada uno. Descubrieron que en las células de ELA, cientos de ARNm y proteínas estaban mal ubicados en comparación con las células sanas.

Observaron que las proteínas y los ARNm se trasladaban desde el núcleo de la célula (el « centro de control ») hacia el citoplasma (el « cuerpo » de la célula) o viceversa, lo que sugiere posibles problemas de transporte dentro de la célula.

Los investigadores también vieron que los ARNm y las proteínas mal ubicados interactuaban más entre sí, en comparación con los que estaban en el lugar correcto. Especulan que a medida que los ARNm y las proteínas se localizan mal, pueden arrastrarse entre sí, creando un efecto dominó.

Oliver Ziff, científico clínico de Crick y UCLH, dijo: « Nos sorprendió ver el alcance de la mala localización, particularmente para los ARNm, ya que esto no se había informado antes. El objetivo ahora es encontrar dónde comienza este problema y hay muchas posibilidades intrigantes, una de las cuales es una falla en el transporte entre el núcleo y el citoplasma. Este estudio fue un esfuerzo de equipo excepcional, y estoy inmensamente agradecido a mis colegas, particularmente a los coautores, los doctores Jasmine Harley, Yiran Wang y Jacob. Neeves ».

Sorprendentemente, la mala localización de proteínas y ARNm se mejoró parcialmente con un fármaco llamado ML240, que bloquea la acción de la enzima VCP. El bloqueo de esta enzima también condujo a otros efectos beneficiosos sobre la función celular, como la reducción del nivel de daño al ADN.

Rickie Patani, líder de grupo sénior del Laboratorio de Células Madre Humanas y Neurodegeneración en Crick, profesor de UCL y neurólogo consultor en el Hospital Nacional de Neurología, dijo: « Para los pacientes que atiendo, es devastador que aún no haya tratamientos impactantes disponibles para la ELA. Esta investigación representa un cambio en nuestro pensamiento sobre las causas de la ELA: no implica el movimiento anormal de solo unas pocas proteínas, sino la localización anormal de cientos de proteínas y ARNm. Esto abre nuevas vías para la investigación y posibles terapias ».

« Como ML240 mejoró la localización errónea y otras características de la enfermedad en la ELA, ahora debemos comprender si esta puede ser una terapia manejable para la ELA de manera más amplia. Esto es solo el comienzo y hay mucho más por hacer, pero nuestro trabajo ofrece alguna esperanza de terapias efectivas ».

A continuación, los investigadores investigarán la ubicación de proteínas y ARNm en otros antecedentes genéticos de ALS. También hay mucho más trabajo por delante antes de que los inhibidores de VCP puedan usarse clínicamente: ML240 aún no se ha probado en animales, y es posible que se necesiten cambios químicos potenciales para asegurarse de que ingrese a las células nerviosas sin causar efectos secundarios.