Las futuras células cancerosas acumulan una serie de cambios genéticos específicos de manera predecible y secuencial años antes de que sean identificables como pre-malignidades, según han descubierto investigadores de Stanford Medicine. Muchos de estos cambios afectan las vías que controlan la división celular, la estructura y la mensajería interna, lo que deja a las células preparadas para deteriorarse mucho antes de que se presenten signos o síntomas visibles.

El estudio es el primero en observar exhaustivamente la evolución natural de las primeras etapas de los cánceres humanos, comenzando con las células que tienen una única mutación desencadenante del cáncer y culminando con un panel de descendientes que albergan una galaxia de anomalías genéticas.

Identificar los primeros pasos asociados con el desarrollo futuro del cáncer no solo podría facilitar un diagnóstico más temprano que nunca, cuando un resultado mortal es solo un brillo en el ojo de una célula rebelde, sino que también puede resaltar intervenciones novedosas que podrían detener la enfermedad en su camino., dicen los investigadores.

« Idealmente, encontraríamos formas de interceptar esta progresión antes de que las células se vuelvan verdaderamente cancerosas », dijo Christina Curtis, PhD, profesora de medicina, genética y ciencia de datos biomédicos. « ¿Podemos identificar una constelación mínima de alteraciones genéticas que impliquen que la célula progresará? Y, si es así, ¿podemos intervenir? La sorprendente reproducibilidad en los cambios genéticos que observamos de múltiples donantes sugiere que es posible ».

Curtis es el autor principal de la investigación, que se publicó el 31 de mayo en Nature. Los autores principales del estudio son el ex becario postdoctoral Kasper Karlsson, PhD, y el estudiante graduado visitante Moritz Przybilla.

Células de comienzos nefastos

La investigación se basa en trabajos previos en el laboratorio de Curtis que indican que algunas células de cáncer de colon aparentemente nacen para ser malas: adquieren la capacidad de hacer metástasis mucho antes de que la enfermedad sea detectable.

« Nuestros estudios de tumores establecidos nos mostraron que las alteraciones genómicas tempranas parecen dictar lo que sucede más tarde, y que muchos de estos cambios parecen ocurrir antes de la formación del tumor », dijo Curtis. « Queríamos saber qué sucede en las etapas más tempranas. ¿Cómo evoluciona una célula cancerosa? ¿Es repetible este camino evolutivo? Si comenzamos con un conjunto determinado de condiciones, ¿obtendremos el mismo resultado en todos los casos? ».

Los investigadores estudiaron pequeños grupos tridimensionales de células del estómago humano llamados organoides gástricos. Las células se obtuvieron de pacientes que se sometieron a una cirugía de bypass gástrico para tratar la obesidad. Al comienzo del estudio, los investigadores empujaron a las células hacia el cáncer al desactivar la producción de una proteína clave asociada con el cáncer llamada p53 que regula cuándo y con qué frecuencia se divide una célula. Se sabe que las mutaciones en p53 son un evento temprano en muchos cánceres humanos y desencadenan la acumulación de cambios genéticos adicionales, incluidas mutaciones y alteraciones del número de copias, en las que se pierden o ganan regiones repetitivas del genoma durante la división celular.

Luego esperaron.

Cada dos semanas, durante dos años, Karlsson catalogó los cambios genéticos que se producían en las células en división. Cuando Karlsson y Przybilla analizaron los datos, encontraron que, aunque los cambios ocurrieron al azar, aquellos que conferían una mayor aptitud otorgaron a sus células huésped una ventaja evolutiva sobre otras células en el organoide. A medida que las células continuaron dividiéndose y el ciclo de mutación y competencia se repitió durante muchas iteraciones, los investigadores vieron algunos temas comunes.

Vías predecibles

« Hay patrones reproducibles », dijo Curtis. « Ciertas regiones del genoma se pierden constantemente muy pronto después de la inactivación inicial de p53. Esto se observó repetidamente en células de experimentos independientes con el mismo donante y entre donantes. Esto indica que estos cambios son intrínsecos a la célula, que están integrados en evolución del tumor. Al mismo tiempo, estas células y organoides parecen en su mayoría normales bajo el microscopio. Todavía no han progresado a un cáncer ».

Los investigadores encontraron que estos primeros cambios generalmente ocurren en vías biológicas que controlan cuándo y con qué frecuencia se divide una célula, que interfieren con la intrincada red de señalización interna de una célula que coordina los miles de pasos necesarios para que funcione sin problemas, o que controlan la estructura y la polaridad de la célula. — su capacidad de saber qué está « arriba » y « abajo » y de situarse con respecto a las células vecinas para formar un tejido funcional.

Los investigadores observaron que patrones similares ocurrían una y otra vez en células de diferentes donantes. Como el agua que fluye cuesta abajo hacia los lechos de arroyos secos, las células trazaron caminos probados y verdaderos, ganando impulso con cada nuevo cambio genético. Varios de estos cambios reflejan mutaciones previamente observadas en el cáncer de estómago y en el esófago de Barrett, una condición precancerosa que surge de las células que recubren el colon y el estómago.

« Estos cambios ocurren de una manera estereotipada que sugiere restricciones en el sistema », dijo Curtis. « Hay un grado de previsibilidad a nivel genómico y aún más a nivel transcriptómico, en las vías biológicas que se ven afectadas, que brinda información sobre cómo surgen estos cánceres ».

Curtis y sus colegas planean repetir el estudio en diferentes tipos de células e iniciar eventos distintos a la mutación p53.

« Estamos tratando de entender exactamente qué es la transformación maligna », dijo Curtis. « ¿Qué significa atrapar estas células en el acto, a punto de caerse por el borde? Nos gustaría repetir este estudio con otros tipos de tejidos e iniciar mutaciones para que podamos comprender los eventos genéticos tempranos que ocurren en diferentes órganos. Y nos gustaría estudiar la interacción entre el huésped y el medio ambiente. ¿Los factores inflamatorios desempeñan un papel en la promoción de la progresión? Sabemos que es importante que las células de estos organoides se comuniquen entre sí, y eso es importante para comprender la progresión y respuesta al tratamiento ».

Investigadores del Karolinska Institutet, el University College London y el Chan Zuckerberg Biohub también contribuyeron al estudio.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones DP1-CA238296 y U01-CA217851) y el Consejo Sueco de Investigación.