Se sabe desde hace algún tiempo que el genoma de un óvulo recién fertilizado está inactivo y debe despertarse, dijo Richard Schultz, profesor de investigación de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de California, Davis, y autor correspondiente del artículo. Este paso se llama activación del genoma del cigoto.

« Para que se desarrolle el embrión, el ovocito/óvulo tiene que perder su identidad y lo hace creando cosas nuevas », dijo Schultz. « Ahora conocemos los primeros pasos de cómo se produce esta transición ».

Para que ocurra el proceso de reinicio o despertar, el embrión necesita comenzar a transcribir genes de su ADN en ARN mensajero que a su vez se traducen en proteínas. Los primeros genes transcritos activarán otros genes, implementando el programa que permitirá que el embrión se convierta en un ratón (o humano) completo. Hasta ahora se desconocía la identidad de esos primeros genes reguladores maestros.

« Esto es algo que me ha desconcertado durante mucho tiempo », dijo Schultz.

La ARN polimerasa II (Pol II) es la enzima que transcribe el ADN en ARN. Pero Pol II por sí mismo es una enzima tonta, dijo Schultz. Se necesitan otros genes, llamados factores de transcripción, para instruir a Pol II para que transcriba los genes « correctos » en el momento adecuado.

A principios de la década de 2000, Schultz tuvo la idea de que esos primeros factores de transcripción se encontrarían entre los ARN mensajeros maternos latentes en el óvulo. Los ARN mensajeros maternos latentes son exclusivos de los ovocitos porque el ARN mensajero recién sintetizado no se traduce como en las células somáticas. A medida que el ovocito madura para convertirse en un óvulo, estos ARN mensajeros maternos latentes se traducen en proteínas que luego ejecutan su función. Schultz se dio cuenta de que la información para iniciar la activación del genoma del cigoto estaría en un ARN mensajero latente de la madre que codificaría un factor de transcripción maestro.

OBOX1-8 identificados como candidatos

Trabajando en la Universidad de Pensilvania con Paula Stein (miembro principal de su laboratorio y ahora en el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental), el laboratorio de Schultz identificó una gran familia de genes llamados OBOX como posibles candidatos. La familia consta de 8 genes, OBOX1-8. Según sus perfiles de expresión durante el desarrollo temprano, OBOX1, 2, 3, 4, 5 y 7 eran posibles candidatos. Comenzaron a trabajar con Wei Xie en la Universidad de Tsinghua, Beijing, para seleccionar a los candidatos.

Trabajando con ratones de laboratorio, el equipo de Xie pudo eliminar a todos los posibles candidatos y luego restaurar sistemáticamente los genes OBOX para establecer cuáles eran cruciales para la activación del genoma del cigoto. Sin estos genes, el desarrollo del embrión se detiene en la etapa de dos a cuatro células.

Lo más interesante e inesperado fue que la función de estos genes OBOX era muy redundante: la desactivación de uno podría ser reemplazada por otro. Es probable que esa redundancia haya evolucionado porque la transición es muy importante, dijo Schultz. Además, los investigadores descubrieron que los genes OBOX funcionan facilitando la localización de Pol II en los genes correctos para comenzar la activación del genoma del cigoto.

En ratones, la activación del genoma ocurre en la etapa de dos células. En los embriones humanos, ocurre más tarde, cuando el embrión ha pasado por un par de rondas de división para formar ocho células. Una pregunta abierta es qué tan conservado está este proceso entre las especies, es decir, si hay genes similares a OBOX involucrados en la activación del genoma en humanos. El trabajo también tiene implicaciones para comprender cómo se reprograman las células madre embrionarias para que puedan convertirse en cualquier tejido del cuerpo.

Otros coautores del artículo son: Shuyan Ji, Fengling Chen, Jiacheng Wang, Ziming Zhou, Lijuan Wang, Qing Zhao, Zili Lin, Bofeng Liu, Kai Xu, Fangnong Lai, Zhuqing Xiong, Xiaoyu Hu, Tianxiang Kong, Feng Kong, Qiujun Wang, Qianhua Xu, Qiang Fan y Ling Liu, Tsinghua-Peking Center for Life Sciences y Tsinghua University, Beijing; Carmen Williams, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, Institutos Nacionales de Salud, Research Triangle Park, Carolina del Norte; Bo Huang, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou.

El trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China y los NIH.