Un estudio de Ludwig Cancer Research ha descubierto que la vigilancia del cáncer por parte del sistema inmunitario puede por sí misma inducir adaptaciones metabólicas en las células de tumores en etapa inicial que promueven simultáneamente su crecimiento y las equipan para suprimir respuestas inmunitarias letales.

Dirigido por el miembro asociado de Ludwig Lausanne, Ping-Chih Ho, y publicado en Cell Metabolism, el estudio detalla el mecanismo preciso por el cual esta « edición inmunometabólica » de tumores emergentes ocurre en modelos de ratón del cáncer de piel melanoma e identifica una nueva cascada de señalización bioquímica y proteínas. que orquestan sus efectos. Además de iluminar una dimensión previamente desconocida de la evolución del tumor, los hallazgos son muy prometedores para mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.

« Hemos descubierto docenas de enzimas metabólicas que contribuyen a la evasión inmune en los tumores de melanoma », dijo Ho. « Estas enzimas, así como algunos de los componentes individuales de la vía de señalización que hemos identificado, representan un gran tesoro de posibles objetivos farmacológicos para socavar las defensas erigidas por la edición inmunometabólica. Dichos fármacos podrían hacer que los tumores sean vulnerables a la eliminación inmunitaria y también podrían usarse en combinación con el bloqueo de puntos de control y otras inmunoterapias para superar la resistencia que la mayoría de los cánceres tienen a tales tratamientos ».

Se cree que la vigilancia de los cánceres por parte del sistema inmunitario contribuye a la malignidad al impulsar la evolución de las células cancerosas que pueden socavar la maquinaria de detección y ataque inmunitario. Esta teoría de « inmunoedición », desarrollada principalmente por el ex director científico y director ejecutivo del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, el difunto Lloyd Old, y el actual miembro del Comité Asesor Científico de Ludwig, Robert Schreiber, es ahora un principio fundamental de la inmunología tumoral..

Los investigadores también saben desde hace mucho tiempo que las adaptaciones metabólicas comunes a las células cancerosas, como su ávido consumo de azúcar glucosa, socavan las respuestas inmunitarias antitumorales. Sin embargo, lo que no estaba claro era si la vigilancia inmunitaria también puede inducir adaptaciones metabólicas en las células cancerosas y si esas adaptaciones pueden además ayudarlas a resistir las respuestas inmunitarias. Esto es lo que ha establecido el estudio actual, exponiendo una faceta de la evolución del tumor que se ha planteado como hipótesis, pero que hasta ahora no se ha probado.

Ho y sus colegas identifican tres proteínas clave que orquestan este efecto : IFNγ, STAT3 y c-Myc. Un instrumento de vigilancia contra el cáncer, el IFNγ es secretado por las células T y otras células inmunitarias y se sabe que bloquea el crecimiento de las células cancerosas. Pero la señalización que desencadena, mediada por una proteína llamada STAT1, también induce adaptaciones en las células cancerosas que las ayudan a evadir el ataque de las células T, el proceso conocido como inmunoedición.

Los investigadores muestran en el estudio actual que IFNγ activa además una vía de señalización distinta y poco explorada mediada por una proteína relacionada llamada STAT3. Esta vía altera los patrones de expresión del genoma de la célula cancerosa al inducir cambios « epigenéticos » que determinan qué genes están activos. También hiperactiva un regulador maestro del metabolismo celular conocido como c-Myc, que se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer.

Los investigadores muestran que los genes activados por c-Myc no solo dan forma al metabolismo del cáncer, sino que también comprometen la infiltración de las células T en los tumores y desactivan su ataque a las células cancerosas. Las vías de señalización mediadas por STAT1 y STAT3, de hecho, parecen tener sinergia para conferir a los tumores emergentes la capacidad crítica de evitar la eliminación inmunitaria, impulsando la edición inmunometabólica que ayuda a potenciar su evolución hacia una malignidad en toda regla.

« Estudios anteriores han demostrado que la pérdida de actividad de STAT3 en las células cancerosas promueve la infiltración inmune e induce la regresión del tumor », dijo Ho. « Nuestros hallazgos aquí explican por qué y sugieren que apuntar a STAT3 con un fármaco podría restaurar la sensibilidad al IFNγ en las células cancerosas que han evolucionado más allá de su alcance inhibidor ».

Los investigadores también utilizaron la edición del genoma CRISPR para detectar 2078 enzimas metabólicas en los tumores de ratones e identificaron 40 genes metabólicos controlados por c-Myc que desempeñan un papel importante para ayudar a las células cancerosas a evadir la vigilancia y el ataque inmunitario. Estas enzimas también son candidatas principales para el direccionamiento de fármacos.

« Además de sus implicaciones farmacológicas », dice Ho, « este estudio expone una dimensión previamente no apreciada de la inmunoedición que influirá en nuestra comprensión de la diafonía metabólica entre las células cancerosas y las células inmunitarias en el microambiente tumoral ».

Además de su puesto en Ludwig, Ping-Chih Ho es profesor asociado en la Universidad de Lausana.