Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han demostrado por primera vez cómo el poliomavirus de células de Merkel (MCV), que causa un cáncer de piel agresivo llamado carcinoma de células de Merkel, inicia la replicación del ADN en las células huésped.
Publicado hoy en la revista PNAS, el estudio arroja luz sobre la cuestión fundamental de cómo los virus anulan el sistema de replicación de ADN cuidadosamente regulado de sus células huésped para hacer cientos de nuevas copias de sí mismos.
« Comprender cómo se replica MCV nos da pistas realmente importantes sobre cómo este virus puede causar cáncer », dijo el coautor principal Patrick Moore, MD, profesor distinguido en el Departamento de Microbiología y Genética Médica de la Escuela de Medicina de Pitt y el Centro de Cáncer UPMC Hillman. « También proporciona información sobre otros virus que causan cáncer y por qué algunos virus no causan cáncer. En el futuro, esto podría ayudarnos a desarrollar nuevas terapias o vacunas contra los cánceres causados por infecciones ».
Moore y el coautor principal Yuan Chang, MD, profesor distinguido en el Departamento de Patología y el Centro de Cáncer UPMC Hillman descubrieron por primera vez el MCV en 2008. Según Moore, la mayoría de los adultos albergan este virus, que generalmente es inofensivo pero ocasionalmente causa carcinoma de células de Merkel, una forma mortal de cáncer de piel que se diagnostica en aproximadamente 3000 personas en los EE. UU. cada año.
En el nuevo estudio, que fue dirigido por el asociado postdoctoral Li (James) Wan, Ph.D. los investigadores se asociaron con Bennett Van Houten, Ph.D. profesor en el Departamento de Farmacología y Biología Química de Pitt, y el becario postdoctoral Matthew Schaich, Ph.D. para estudiar la replicación de MCV en detalles nunca antes vistos usando un instrumento llamado C-trap y una técnica llamada SMADNE.
« Hasta ahora, hemos tenido que inferir cómo se replican los virus a partir de imágenes estáticas, que son esencialmente solo una instantánea en el tiempo », dijo Moore. « La trampa C nos permite ver cómo las proteínas se unen a una sola molécula de ADN en tiempo real como pequeños puntos de luz. Es como ver una película en lugar de mirar una fotografía ».
Durante la división celular normal, el primer paso de la replicación del ADN involucra proteínas llamadas helicasas que forman dos mangas alrededor de la doble hélice del ADN. Estas fundas se juntan para descomprimir el ADN de doble cadena en cadenas simples para que otras proteínas puedan unirse y realizar los siguientes pasos. Este proceso de descompresión requiere energía celular en forma de molécula ATP.
« La replicación del ADN está estrictamente controlada por la célula », dijo Moore. « Si cualquiera de los 3 mil millones de pares de bases que componen nuestro genoma tiene una mutación, puede causar cáncer u otras enfermedades, por lo que se gasta una enorme cantidad de energía en detectar errores y asegurarse de que las condiciones en la célula sean las correctas para replicación. »
Conocido como replicación de ADN con licencia, este proceso controlado ocurre solo una vez cada vez que una célula se divide.
Por el contrario, cuando un virus secuestra la maquinaria de replicación del ADN de una célula huésped, se replica cientos de veces.
Según Moore, esta investigación podría eventualmente conducir a nuevas terapias antivirales, no para MCV porque generalmente es inofensivo, sino para virus estrechamente relacionados, como los conocidos como JC y BK, que son problemas importantes para pacientes trasplantados u otros virus que causan cáncer.
Además del MCV, se sabe que otros seis virus humanos causan cáncer, incluido el virus del papiloma humano (VPH), que causa cáncer de cuello uterino y de cabeza y cuello, y el herpesvirus del sarcoma de Kaposi, también descubierto por Moore y Chang, que causa un tipo de cáncer. que se forma en el revestimiento de los vasos sanguíneos y linfáticos.
En el futuro, los investigadores planean ampliar su comprensión de la replicación viral mediante el estudio de algunos de estos otros virus causantes de cáncer en comparación con MCV.
« Los virus son como pequeños robots, pero aún tienen mecanismos muy complicados que les permiten sentir su entorno y detectar lo que sucede en la célula huésped para saber cuándo es más beneficioso pasar de un estado silencioso o latente a iniciar la replicación. ”, dijo Moore. « Aprender cómo se replican es fundamental para desarrollar medicamentos o vacunas antivirales seguros y efectivos que se dirijan a estas proteínas dentro de una célula cancerosa ».
Otros autores del estudio fueron Sabrina Toland, Lindsey R. Robinson-McCarthy, Ph.D. Nara Lee, Ph.D. Sarah R. Hengel, Ph.D. de UPMC o Pitt; Xiaochen Li, de UPMC y la Universidad de Tsinghua; y Kara A. Bernstein, Ph.D. de la Universidad de Pensilvania.
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (R35CA197463, R01CA232604, R35ES031638, K99ES033738, R01ES031796 y R01ES030335, 2P30CA047904 y S10OD032158-01A1), la Beca Postdoctoral Hillman para la Investigación Innovadora del Cáncer y la Beca Postdoctoral de la Sociedad Americana del Cáncer.