La combinación de un mapa de sitios reguladores de genes con loci asociados a enfermedades ha descubierto un nuevo factor de riesgo genético de la degeneración macular (AMD) de aparición en adultos, según un nuevo estudio publicado el 17 de enero en la revista de acceso abierto PLOS Biology por Ran Elkon y Ruth Ashery. -Padan de la Universidad de Tel Aviv, Israel, y colegas. El hallazgo avanza en la comprensión de la principal causa de discapacidad visual en adultos.
La AMD es causada por una disfunción en el epitelio pigmentado de la retina (EPR), una capa de tejido intercalada entre los fotorreceptores que reciben la luz y la coriocapilar, que nutre la retina. Debido a la importancia central del RPE en AMD, los autores comenzaron explorando un factor de transcripción (una proteína que regula genes específicos) llamado LHX2 que, según el análisis del equipo de ratones mutantes, es fundamental para el desarrollo de RPE. Derribando la actividad de LHX2 en RPE derivado de células madre humanas, encontraron que la mayoría de los genes afectados estaban regulados a la baja, lo que indica que el papel de LHX2 probablemente era el de un activador transcripcional, uniéndose a sitios reguladores en el genoma para aumentar la actividad de otros genes.
Los autores encontraron que un gen afectado, llamado OTX2, colaboró con LHX2 para regular muchos genes en el RPE. Al mapear los sitios genómicos a los que se podían unir OTX2 y LHX2, mostraron que el 68 % de los que se unían a LHX2 también se unían a OTX2 (864 sitios en total), lo que sugiere que es probable que trabajen juntos para promover la actividad de un gran conjunto de genes. involucrados en el desarrollo y funcionamiento del RPE.
Un método común para encontrar genes que pueden contribuir a una enfermedad es realizar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que identifica las diferencias en la secuencia del genoma entre individuos (denominados polimorfismos de un solo nucleótido o SNP, por sus siglas en inglés) que coexisten con la enfermedad. Numerosos estudios de este tipo se han realizado previamente en AMD. Sin embargo, un GWAS por sí solo no puede descubrir un mecanismo causal. Aquí, los autores compararon sus datos de unión de LHX2/OTX2 con los datos de GWAS para detectar variaciones que afectaron la unión de los factores de transcripción y, por lo tanto, pueden contribuir a la enfermedad.
Los resultados del estudio indican que el aumento del riesgo de DMAE conocido previamente por la variante identificada en el GWAS se debió a la reducción de la unión del factor de transcripción LHX2 al promotor del gen TRPM1, con la consiguiente reducción de la actividad de este gen. El gen codifica un canal de iones de membrana, y estudios previos han demostrado que las mutaciones en el gen también causan discapacidad visual.
« Nuestro estudio ejemplifica cómo la delineación de los reguladores transcripcionales específicos de tejido, sus sitios de unión a lo largo del genoma y sus redes reguladoras de genes aguas abajo pueden proporcionar información sobre la patología de una enfermedad compleja », dijeron los autores.
Ashery-Padan agrega : « Los hallazgos revelan un módulo regulador que consta de LHX2 y OTX2 que controla el desarrollo y el mantenimiento del epitelio pigmentado de la retina, un tejido importante de la función visual. Los análisis genómicos vinculan aún más las regiones genómicas unidas por los dos factores de desarrollo. a la genética de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) común y multifactorial que produce ceguera ».