Lo que hace que la capa vital de células protectoras alrededor del cerebro y la médula espinal, la barrera hematoencefálica, sea más o menos permeable ha sido una de las preguntas más desconcertantes en la neurociencia.
Comprender cómo funciona la barrera para permitir la entrada o impedir la entrada de ciertas sustancias tiene implicaciones críticas para todo, desde la progresión de la enfermedad hasta la administración de fármacos.
Ahora, un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de Harvard, publicado el 11 de julio en Developmental Cell, ha llevado a los científicos un paso más cerca de descubrirlo.
Trabajando en peces cebra y ratones, el equipo descubrió que una señal que se origina en un gen en las neuronas es esencial para la formación adecuada de la barrera hematoencefálica durante el desarrollo embrionario y ayuda a garantizar que la barrera permanezca intacta durante la edad adulta.
Si se replica en más pruebas con animales y, finalmente, en humanos, los hallazgos podrían ayudar a los científicos a controlar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Al hacerlo, los investigadores pueden desarrollar formas más efectivas de administrar medicamentos contra el cáncer o psiquiátricos en el cerebro y mejores estrategias para combatir el daño de la barrera causado por la neurodegeneración o el accidente cerebrovascular.
siguiendo la ciencia
La barrera hematoencefálica está formada por células estrechamente entrelazadas (células endoteliales, pericitos y astrocitos) que recubren los vasos sanguíneos del cerebro y la médula espinal que forman el sistema nervioso central. Juntas, estas células forman una membrana semipermeable en capas que permite la entrada selectiva de nutrientes y moléculas pequeñas, al tiempo que evita la entrada de sustancias nocivas.
« En la vida cotidiana normal, se necesita una barrera hematoencefálica para ayudar a protegerlo de las toxinas y los patógenos invasores en la sangre », explicó la autora principal, Natasha O’Brown, investigadora en biología de sistemas en el HMS, quien es comenzando su laboratorio en la Universidad de Rutgers en septiembre.
En el caso de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson, o el ictus, la barrera comienza a romperse, dejando al sistema nervioso central susceptible a infecciones. Por otro lado, la impermeabilidad de la barrera presenta un obstáculo para la entrega de fármacos al cerebro.
Durante décadas, los científicos han sabido que la permeabilidad de la barrera hematoencefálica está controlada en parte por las células del entorno circundante, conocido como microentorno. Sin embargo, los genes en esas células cercanas han permanecido en gran medida como un misterio.
Sin el conocimiento de los investigadores, una pista importante fue nadar dentro de las peceras en el laboratorio del autor principal Sean Megason, profesor de biología de sistemas en el Instituto Blavatnik en el HMS.
O’Brown estaba estudiando un gen llamado mfsd2aa que, cuando muta, hace que la barrera hematoencefálica en el pez cebra tenga fugas en todo el cerebro. Sin embargo, notó que algunos peces cebra tenían una barrera permeable en el prosencéfalo y el mesencéfalo, pero intacta en el rombencéfalo.
« Esta observación me llevó a encontrar el gen que hace que la barrera hematoencefálica se vuelva regionalmente permeable », dijo.
Surge un nuevo personaje
O’Brown realizó análisis genéticos en el pez cebra y descubrió que la ruptura de la barrera en una región específica estaba relacionada con una mutación en spock1, un gen cuyo nombre le recordaba al personaje de Star Trek pero que, por lo demás, no le resultaba familiar.
En una serie de experimentos con peces cebra y ratones, O’Brown confirmó que una mutación spock1 hizo que la barrera hematoencefálica se volviera permeable en algunas áreas pero no en otras. También vio que spock1 se expresaba en las neuronas de la retina, el cerebro y la médula espinal, pero no en las células que forman la propia barrera.
En experimentos de seguimiento, los animales con una mutación spock1 tenían más vesículas (burbujas intercelulares que pueden transportar moléculas grandes a través de la barrera hematoencefálica) en sus células endoteliales. También tenían una membrana basal más pequeña, una red de proteínas que se encuentra entre las células endoteliales y los pericitos en la barrera. El análisis de ARN célula por célula reveló que spock1 provocaba cambios en la expresión génica en las células endoteliales y los pericitos de la barrera hematoencefálica, pero no en otros tipos de células del cerebro. Cuando O’Brown inyectó una dosis de proteína SPOCK1 humana en el cerebro del pez cebra, restauró alrededor del 50 por ciento de la función de la barrera hematoencefálica al reparar los pericitos.–interacciones de las células endoteliales a nivel molecular.
Con base en estos hallazgos, los investigadores concluyeron que la proteína Spock1 producida por las neuronas viaja a la barrera hematoencefálica, donde inicia la formación adecuada de la barrera durante el desarrollo y ayuda a mantener la barrera después.
« Spock1 es una potente señal neuronal secretada que puede promover e inducir propiedades de barrera en estos vasos sanguíneos; sin ella, no se obtiene una barrera hematoencefálica funcional », dijo O’Brown. « Es como una chispa en una estufa de gas, que proporciona una señal que le dice al programa de barrera que se encienda ».
Completando la imagen
El estudio se suma a un creciente cuerpo de investigación del biólogo de la barrera hematoencefálica Chenghua Gu, profesor de neurobiología en el HMS, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y autor del nuevo artículo. Su laboratorio ha estado estudiando un sistema de tráfico celular que parece regular la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a través de Mfsd2a y explorando otros aspectos del microambiente que pueden estar involucrados. Acumulativamente, el trabajo proporciona a los científicos una imagen cada vez más completa de cómo funciona la barrera hematoencefálica.
Obtener esta imagen completa es esencial ya que los investigadores intentan manipular la permeabilidad de la barrera. Para la administración de medicamentos, a menudo quieren hacer que la barrera sea más permeable, de modo que las terapias que se sabe que son efectivas para el cáncer o los trastornos psiquiátricos puedan llegar al cerebro y hacer su trabajo. Para las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer o situaciones como los accidentes cerebrovasculares, los científicos quieren contrarrestar el deterioro asociado de la barrera hematoencefálica que hace que el sistema nervioso central sea vulnerable a las agresiones externas.
O’Brown señaló que spock1 es un objetivo especialmente atractivo para controlar las propiedades de la barrera hematoencefálica porque se conserva en los seres humanos y parece actuar como un regulador de alto nivel de las células de barrera durante el desarrollo.
Ahora quiere explorar cómo los diferentes linajes de pericitos en la barrera se ven afectados de manera diferente por la señalización de spock1. También le gustaría probar modelos de accidente cerebrovascular, para ver si la administración de spock1 puede contrarrestar los efectos de un accidente cerebrovascular en la barrera hematoencefálica.
« Esta no es la primera señal neuronal que los científicos han encontrado, pero es la primera señal de las neuronas que parece regular específicamente las propiedades de barrera », dijo O’Brown. « Creo que esto lo convierte en una herramienta potente para tratar de cambiar el interruptor ».
La investigación fue apoyada por la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon, los Institutos Nacionales de Salud (K99HD103911; R01HD096755; R35NS116820), un Premio al Investigador Distinguido Allen y una beca de Becario de la Facultad del Instituto Médico Howard Hughes.