« Cuando lo leí por primera vez, pensé: ‘Esto es tan extraño' », dijo Michael Angelo, MD, PhD, patólogo de Stanford Medicine.

Los sistemas inmunológicos de los humanos generalmente atacan células desconocidas, lo que teóricamente representaría un problema para un embarazo en desarrollo. Pero en el lado de la madre de la placenta en crecimiento, las arterias incorporan células que coinciden genéticamente con el embrión, solo uno de varios eventos inusuales en la cooperación única requerida para formar el único órgano humano temporal. (¡Así es, la placenta es un órgano ! )

« No hay nada como esto en la biología humana », dijo Angelo.

Angelo despertó su curiosidad y decidió estudiar el proceso. En un artículo publicado el 19 de julio en Nature, su equipo de investigación dio la descripción más detallada hasta la fecha de cómo las células maternas y fetales que no coinciden genéticamente cooperan para reestructurar las arterias uterinas.

El documento es parte de un proyecto de investigación más grande, el Programa Atlas Biomolecular Humano, que está construyendo un directorio completo de todas las células del cuerpo. Financiado por los Institutos Nacionales de Salud, el proyecto incluye investigaciones realizadas por científicos de docenas de instituciones en los Estados Unidos y Europa.

Estudiar cómo se forma la placenta es complicado porque las placentas humanas son especialmente invasivas y crecen mucho más profundamente en el útero que en otros mamíferos. Y hay un elemento similar a Ricitos de oro en el proceso: el crecimiento excesivo o insuficiente de la placenta en la pared uterina es problemático. Conocer los detalles del desarrollo « perfecto » podría ayudar a los científicos a comprender qué es lo que falla en las complicaciones del embarazo, como la placenta acreta, una placenta demasiado invasiva, que se entrelaza demasiado profundamente en el útero y puede causar hemorragias al nacer; la preeclampsia, que se caracteriza por una presión arterial peligrosamente alta al final del embarazo y que los investigadores creen que se origina en una placenta poco invasiva; y abortos espontáneos en los que la placenta no logra establecerse adecuadamente en la pared uterina.

El equipo de Angelo mapeó la danza intrincada y altamente coordinada entre las células llamadas trofoblastos, que se originan en el lado fetal de la placenta y envían señales que coordinan la remodelación de las arterias, y el sistema inmunitario de la madre, que se adapta para acomodar estas células desconocidas a medida que se forma la placenta.

Construyendo una placenta inusual

¿Cómo se forma el órgano único y temporal? A los cinco o seis días después de la fertilización, el óvulo se ha dividido suficientes veces para formar una bola de células llamada blastocisto, que tiene distintas células internas y externas. Las células internas se agrupan y comienzan a formar el embrión. Las células externas, también conocidas como trofoblastos, forman estructuras de soporte, incluida la placenta.

En última instancia, la placenta desarrolla tres capas: vasos sanguíneos en el lado fetal que recogen oxígeno y nutrientes y eliminan desechos, vasos sanguíneos remodelados en el lado materno que entregan los nutrientes necesarios para que el feto crezca y un espacio abierto en el medio que se llena con la sangre de la madre que baña los vasos sanguíneos fetales para facilitar el intercambio de nutrientes y desechos.

Para llevar suficiente sangre a este espacio intermedio, especialmente en el último trimestre del embarazo, cuando el crecimiento fetal aumenta, las arterias maternas del útero deben ensancharse. Los músculos de las paredes de las arterias desaparecen y se reemplazan con trofoblastos para que las arterias puedan actuar como un conducto más suave para el suministro de sangre.

« Se necesita mucho flujo de sangre, pero en condiciones de bajo flujo », dijo Angelo. « Si la velocidad de la sangre es demasiado rápida, corta la placenta ».

Si las arterias no se expanden lo suficiente durante la remodelación al principio del embarazo, la presión arterial de la madre aumenta para compensar el bajo flujo sanguíneo, lo que, según los científicos, contribuye al desarrollo de la preeclampsia. Esta complicación del embarazo puede dañar los órganos de la madre y provocar convulsiones. La fuerza del flujo sanguíneo a alta presión también puede dañar la placenta, poniendo en riesgo al feto.

Una « película de acción » sobre la remodelación de las arterias

Para estudiar la placentación, el proceso de formación de la placenta, el equipo de Angelo utilizó un método que desarrollaron, llamado imagen de haz de iones multiplexado por tiempo de vuelo, o MIBI-TOF, que marca muchas células y proteínas distintas simultáneamente en tejidos archivados.

En muestras de tejido archivadas de 66 pacientes que se habían sometido a abortos electivos entre las semanas 6 y 20 de embarazo, los investigadores identificaron 588 arterias espirales uterinas (llamadas así por su forma antes de la remodelación) y las clasificaron según la etapa del proceso de remodelación en la que se encontraban.

El equipo ordenó las imágenes de las arterias de menos a más remodeladas, creando algo similar a una película de acción de remodelación de la arteria espiral. La técnica MIBI-TOF permitió a los investigadores rastrear hasta 37 marcadores celulares en cada imagen, proporcionando una imagen detallada de los cambios moleculares y las ubicaciones celulares en cada muestra de tejido. Pudieron identificar qué tipos de células inmunitarias maternas estaban presentes en cada etapa de la remodelación y dónde estaban exactamente los trofoblastos.

« Este fue el primer estudio en trazar un mapa exhaustivo de cómo cambian las arterias espirales, de no remodeladas a completamente remodeladas », dijo Angelo.

El equipo también se preguntó cómo llegan los trofoblastos a las paredes de las arterias: ¿hacen un túnel a través de la pared uterina o de alguna manera « nadan » por la arteria?

Al principio del proceso de remodelación, el equipo vio muchos trofoblastos invadiendo la pared uterina, pero pocos trofoblastos estaban en la luz (o en el medio) de las arterias, lo que sugiere que las células hacen un túnel hacia su destino en lugar de nadar.

Los investigadores encontraron que las arterias se remodelaron de forma sincopada, con diferentes arterias comenzando el proceso en diferentes momentos al principio del embarazo. La etapa de remodelación de cada arteria individual se correlacionó con el número de trofoblastos cercanos.

El proceso también estuvo influenciado por el sistema inmunológico de la madre, que cambia con la gestación. Al principio del embarazo, alrededor de las seis a ocho semanas, las células inmunitarias maternas suelen ser más propensas a atacar a las células extrañas; a las 16 a 20 semanas de gestación, se relajan, asumiendo un estado más tolerante.

« Observar solo la composición de las células inmunitarias fue un reloj muy confiable », dijo Angelo. « Si tomáramos una muestra y no supiéramos en qué etapa del embarazo se encuentra, podríamos adivinar la edad gestacional a partir de los tipos de células inmunes presentes dentro de los 19 días ».

El sistema inmunitario materno está realizando una función de activación de todo el proceso de remodelación de las arterias.

Pistas sobre problemas médicos, desde la infertilidad hasta el cáncer

Ahora, el objetivo del equipo es determinar cómo pueden aplicar estos hallazgos para mejorar la atención médica en el embarazo, el trasplante e incluso el cáncer.

El trabajo puede ayudar a explicar y conducir a tratamientos para ciertos tipos de infertilidad, dijo Angelo, y señaló que investigaciones anteriores sugieren que algunos abortos espontáneos ocurren porque el sistema inmunitario no logra acomodar el desarrollo suficiente de la placenta para mantener el embarazo. « Reclutar la tolerancia materno-fetal alrededor del segundo o tercer mes de embarazo es fundamental para pasar el primer trimestre », dijo.

Un cambio demasiado pequeño en la tolerancia inmunológica también podría explicar la mala remodelación de las arterias que se encuentra en la preeclampsia, dijo Angelo. « Sería ideal si pudiéramos identificar con anticipación quién está en riesgo y brindar algún tipo de preparación para el sistema inmunológico antes del embarazo ».

Los hallazgos pueden ser útiles para los pacientes que se han sometido a trasplantes de órganos. « Al observar la tolerancia en el contexto del embarazo, podríamos encontrar mejores formas de abordar la tolerancia de órganos a largo plazo en el trasplante », dijo Angelo.

También está entusiasmado con el potencial para comprender mejor el desarrollo de ciertos tipos de cáncer. Algunos animales con placentas menos invasivas también tienen una susceptibilidad mucho menor al cáncer; las vacas, por ejemplo, no experimentan tantos cambios en las arterias uterinas cuando forman la placenta, y son mucho menos propensas que las personas a desarrollar melanoma.

Los científicos sospechan que los dos rasgos están conectados: que los tumores se aprovechan injustamente de la flexibilidad inmunológica que permite la formación de una placenta sana. Algunos de los hallazgos del nuevo estudio respaldan esta idea, incluida la superposición que los investigadores vieron entre las vías genéticas que activan los trofoblastos y las vías del cáncer previamente identificadas.

« Una mayor invasividad placentaria tiene un costo », dijo Angelo. « Creemos que las grietas en la armadura del sistema inmunitario que nos permiten desarrollarnos en el útero se convierten en una vulnerabilidad al cáncer más adelante ».