La pregunta de qué hace únicos a los humanos modernos ha sido durante mucho tiempo una fuerza impulsora para los investigadores. Las comparaciones con nuestros parientes más cercanos, los neandertales, por lo tanto, brindan información fascinante. El aumento en el tamaño del cerebro y en la producción de neuronas durante el desarrollo del cerebro se consideran factores importantes para el aumento de las capacidades cognitivas que se produjeron durante la evolución humana. Sin embargo, aunque tanto los neandertales como los humanos modernos desarrollan cerebros de tamaño similar, se sabe muy poco acerca de si los cerebros de los humanos modernos y los neandertales pueden haber diferido en términos de producción de neuronas durante el desarrollo.

Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG) en Dresden ahora muestran que la variante humana moderna de la proteína TKTL1, que difiere en un solo aminoácido de la variante neandertal, aumenta un tipo de progenitor cerebral células, llamadas glía radial basal, en el cerebro humano moderno. Las células gliales radiales basales generan la mayoría de las neuronas en el neocórtex en desarrollo, una parte del cerebro que es crucial para muchas habilidades cognitivas. Como la actividad de TKTL1 es particularmente alta en el lóbulo frontal del cerebro humano fetal, los investigadores concluyen que esta única sustitución de aminoácido específica de humanos en TKTL1 subyace a una mayor producción de neuronas en el lóbulo frontal en desarrollo de la neocorteza en los humanos modernos que en los neandertales.

Solo un pequeño número de proteínas tiene diferencias en la secuencia de sus aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, entre los humanos modernos y nuestros parientes extintos, los neandertales y los denisovanos. El significado biológico de estas diferencias para el desarrollo del cerebro humano moderno se desconoce en gran medida. De hecho, tanto los humanos modernos como los neandertales tienen un cerebro, y en particular una neocorteza, de tamaño similar, pero no está claro si este tamaño similar de neocorteza implica un número similar de neuronas. El último estudio del grupo de investigación de Wieland Huttner, uno de los directores fundadores del Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) de Dresde, realizado en colaboración con Svante Pääbo, director del Max Planck Institute for Antropología Evolutiva en Leipzig, y Pauline Wimberger del Hospital Universitario de Dresden y sus colegas, aborda precisamente esta cuestión. Los investigadores se centran en una de estas proteínas que presenta un único cambio de aminoácido en prácticamente todos los humanos modernos en comparación con los neandertales, la proteína similar a la transcetolasa 1 (TKTL1). Específicamente, en los humanos modernos, TKTL1 contiene una arginina en la posición de la secuencia en cuestión, mientras que en Neanderthal TKTL1 es el aminoácido relacionado lisina. En la neocorteza humana fetal, TKTL1 se encuentra en las células progenitoras neocorticales, las células de las que derivan todas las neuronas corticales. En particular, el nivel de TKTL1 es más alto en las células progenitoras del lóbulo frontal.

El TKTL1 humano moderno, pero no el TKTL1 neandertal, conduce a más neuronas en la neocorteza embrionaria del ratón

Anneline Pinson, autora principal del estudio e investigadora del grupo de Wieland Huttner, se propuso investigar la importancia de este cambio de un aminoácido para el desarrollo del neocórtex. Anneline y sus colegas introdujeron la variante humana moderna o neandertal de TKTL1 en la neocorteza de embriones de ratón. Observaron que las células gliales radiales basales, el tipo de progenitores neocorticales que se cree que son la fuerza impulsora para un cerebro más grande, aumentaron con la variante humana moderna de TKTL1 pero no con la variante neandertal. Como consecuencia, los cerebros de los embriones de ratón con el TKTL1 humano moderno contenían más neuronas.

Más neuronas en el lóbulo frontal de los humanos modernos

Después de esto, los investigadores exploraron la relevancia de estos efectos para el desarrollo del cerebro humano. Con este fin, reemplazaron la arginina en la TKTL1 humana moderna con la lisina característica de la TKTL1 neandertal, utilizando organoides cerebrales humanos, estructuras similares a órganos en miniatura que se pueden cultivar a partir de células madre humanas en placas de cultivo celular en el laboratorio y que imitan aspectos del desarrollo temprano del cerebro humano. «Descubrimos que con el tipo de aminoácido neandertal en TKTL1, se producían menos células gliales radiales basales que con el tipo humano moderno y, como consecuencia, también menos neuronas», dice Anneline Pinson. «Esto nos muestra que aunque no sabemos cuántas neuronas tenía el cerebro neandertal, podemos suponer que los humanos modernos tienen más neuronas en el lóbulo frontal del cerebro, donde la actividad TKTL1 es más alta, que los neandertales». Los investigadores también descubrieron que la TKTL1 humana moderna actúa a través de cambios en el metabolismo, específicamente una estimulación de la ruta de las pentosas fosfato seguida de una mayor síntesis de ácidos grasos. De esta manera, se cree que la TKTL1 humana moderna aumenta la síntesis de ciertos lípidos de membrana necesarios para generar el largo proceso de células gliales radiales basales que estimula su proliferación y, por lo tanto, aumenta la producción de neuronas.

«Este estudio implica que la producción de neuronas en la neocorteza durante el desarrollo fetal es mayor en los humanos modernos que en los neandertales, en particular en el lóbulo frontal», resume Wieland Huttner, quien supervisó el estudio. «Es tentador especular que esto promovió las habilidades cognitivas humanas modernas asociadas con el lóbulo frontal».