Durante la última década, los investigadores han buscado tratamientos contra el cáncer más efectivos y duraderos. Entre la amplia variedad de inmunoterapias, la activación del estimulador de genes interfron (agonismo STING) ha surgido como un enfoque particularmente prometedor que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para combatir tumores en todo el cuerpo. Aunque potencialmente revolucionario, quedan obstáculos críticos que superar antes de que el agonismo STING pueda emplearse como opción de tratamiento para los pacientes. Por ejemplo, la administración intravenosa de fármacos agonistas de STING a menudo no es eficaz debido a la falta de estabilidad del fármaco y la escasa absorción por parte de las células inmunitarias.
Al abordar estos desafíos de frente, los investigadores del Brigham and Women’s Hospital, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham, ahora han diseñado estructuras de nanopartículas que responden a estímulos, lo que permite que los fármacos agonistas de STING se liberen cuando lleguen a las células diana. En un artículo publicado hoy en Nature Nanotechnology, los investigadores informan que las nanoformulaciones estabilizadas no solo erradicaron los tumores activos en ratones, sino que también entrenaron sus sistemas inmunológicos para reconocer y eliminar futuros tumores.
« Nuestro objetivo es utilizar el agonismo de STING para instruir al sistema inmunitario para que trate a las células cancerosas como invasoras, lo que requiere el diseño de nanoestructuras estables y potentes que permitan a STING llegar a los órganos y las células correctos », dijo la autora principal, Natalie Artzi, PhD., investigador principal del Departamento de Medicina de Brigham.
El autor principal, Pere Dosta Pons, PhD, instructor en el Departamento de Medicina de Brigham, destacó la novedad de su enfoque: « No solo estamos entrenando al sistema inmunológico para atacar y eliminar las células cancerosas, sino también para generar memoria inmunológica para prevenir la recurrencia del cáncer ». . »
El agonismo de STING implica la activación de una proteína llamada estimulador de genes de interferón (STING), que alerta al sistema inmunitario de la presencia de invasores. Cuando el cuerpo está infectado por un virus o una especie bacteriana, pequeñas moléculas mensajeras conocidas como dinucleótidos cíclicos citosólicos (CDN) se adhieren a STING. Esta activación impulsa la producción de citocinas proinflamatorias, que a su vez activan las células inmunitarias, como las células asesinas naturales, los macrófagos y las células T, y las reclutan en el área afectada para eliminar la infección.
El cáncer evade esta vía STING disfrazándose como las propias células del cuerpo. Los investigadores han intentado enseñar al sistema inmunitario a identificar y atacar las células cancerosas administrando agonistas de STING a las células inmunitarias en los microambientes tumorales y los ganglios linfáticos que drenan el tumor.
En su nuevo artículo, el equipo de Brigham describe una nueva estructura de nanopartículas que transporta de manera más efectiva las moléculas de CDN a las células inmunitarias. Esta estructura conecta directamente las CDN producidas en laboratorio con nanopartículas hechas de poli (beta amino ésteres) o pBAE, lo que hace que el compuesto sea más estable y potente cuando se inyecta en el cuerpo, mejorando así su ventana terapéutica. La nanoestructura transporta los mensajeros de CDN directamente a los tumores y separa la carga solo cuando llega a las células objetivo.
Para evaluar la eficacia de su enfoque, el equipo administró compuestos de nanopartículas CDN (CDN-NP) a ratones con melanoma, cáncer de colon y tumores de cáncer de mama. Confirmaron que sus nanoestructuras de CDN fueron absorbidas por células inmunitarias diana en el microambiente del tumor y en los órganos linfoides secundarios, proporcionando a los ratones inmunidad a largo plazo contra futuros tumores. Cuando los ratones sobrevivientes fueron reintroducidos con tumores 60 días después de su tratamiento inicial, pudieron rechazar los tumores por sí mismos.
El equipo desarrolló un conjunto de reglas de diseño que deben tenerse en cuenta al administrar inmunoterapia, incluido el papel de los órganos linfoides secundarios en la determinación de los resultados terapéuticos. Demostraron que el bazo desempeña un papel fundamental en el entrenamiento del sistema inmunitario para generar memoria inmunitaria.
Además de abordar cuestiones fundamentales sobre el cáncer y la inmunología, estudios como este muestran el potencial de mejorar los sistemas de administración de terapia génica para tratar enfermedades como el cáncer. Mass General Brigham lanzó recientemente su Instituto de Terapia Genética y Celular para ayudar a traducir los descubrimientos científicos realizados por los investigadores en los primeros ensayos clínicos en humanos y, en última instancia, en tratamientos que cambian la vida de los pacientes. El enfoque multidisciplinario del Instituto lo distingue de otros en el espacio, ayudando a los investigadores a avanzar rápidamente en nuevas terapias y ampliando los límites tecnológicos y clínicos de esta nueva frontera.
Al explicar la importancia del trabajo, Artzi dijo: « Nuestra investigación aborda la interacción fundamental entre el sistema inmunitario y el cáncer mediante el uso de una estructura novedosa que ha sido diseñada para ser tanto estable como potente. Además, hemos demostrado que dirigirse a los linfoides secundarios órganos, como el bazo, es crucial para generar una respuesta antitumoral duradera, lo que tiene implicaciones importantes en la forma en que pensamos sobre la administración de inmunoterapia ».