Durante la adolescencia, las hormonas sexuales impulsan cambios fisiológicos significativos. Una de las experiencias más universales, ya veces angustiosas, durante la adolescencia es el desarrollo del acné, una afección de la piel que resulta de la obstrucción de los folículos pilosos con grasa y células muertas de la piel. Para algunas personas cuyo acné es resistente a las terapias tópicas, se usan antibióticos sistémicos para ayudar a aliviar los síntomas y aclarar la piel.

El tratamiento del acné con antibióticos sistémicos, como la minociclina, a menudo requiere un uso a largo plazo, a veces hasta dos años; sin embargo, se desconocen los efectos del uso prolongado de antibióticos. Investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) muestran en un trabajo publicado en línea el 22 de noviembre en el Journal of Clinical Investigation (JCI) Insight que existe un fuerte vínculo entre la composición del microbioma intestinal, una comunidad de microorganismos que vivir juntos en el intestino y una maduración esquelética saludable. El uso a largo plazo de un antibiótico sistémico, como la minociclina, puede tener consecuencias no deseadas durante la etapa crítica del desarrollo óseo adolescente.

«Hay cambios sostenidos en el microbioma intestinal después de la terapia sistémica a largo plazo con minociclina que conducen a una maduración ósea reducida», dijo Matthew Carson, primer autor de este estudio y estudiante graduado que estudia los efectos del microbioma intestinal en el desarrollo esquelético en el laboratorio de Novince..

«Desde una perspectiva clínica, el tratamiento con minociclina no solo causa cambios en el esqueleto en maduración, sino que el microbioma y el esqueleto no pueden recuperarse por completo después de la terapia con antibióticos», agregó Chad Novince, DDS, Ph.D. investigador principal y asociado. profesor del Departamento de Ciencias de la Salud Bucal de la Facultad de Odontología.

Este trabajo se basa en un trabajo anterior del laboratorio de Novince que mostró que un cóctel de antibióticos en dosis altas activó una respuesta inmune proinflamatoria que aumentó la actividad de los osteoclastos que se alimentan de huesos y deterioró la maduración ósea. Los hallazgos de este estudio llevaron al equipo de Novince a preguntarse si había escenarios clínicos en los que los antibióticos sistémicos pudieran tener efectos sobre el esqueleto en maduración.

Aprendieron que los médicos recetan minociclina como terapia antibiótica sistémica para tratar el acné adolescente. La minociclina es miembro de la clase de antibióticos tetraciclina, que también incluye tetraciclina, doxiciclina y sareciclina. Estos antibióticos actúan previniendo el crecimiento y la propagación de bacterias; en el acné, matan las bacterias que infectan los poros y disminuyen ciertas sustancias aceitosas naturales que causan el acné.

Para determinar si el tratamiento sistémico con minociclina tendría efectos similares en el esqueleto que los tratamientos previos con antibióticos, Carson y Novince administraron una dosis clínicamente relevante de minociclina a ratones durante el crecimiento puberal/postpuberal, la edad equivalente a la adolescencia en humanos. Descubrieron que la terapia con minociclina no causa ningún efecto citotóxico ni induce una respuesta proinflamatoria, como observaron anteriormente; sin embargo, hubo cambios en la composición del microbioma intestinal que causaron una disminución en la acumulación de masa ósea y una maduración esquelética deficiente.

En sí mismos, estos datos destacan una consecuencia importante, pero subestimada, del uso prolongado de antibióticos sistémicos durante la adolescencia. Pero también demostraron que la terapia a largo plazo con minociclina impidió que el microbioma intestinal y el esqueleto se recuperaran a un estado estable incluso después de suspender la terapia.

Las primeras investigaciones sugirieron que nuestro microbioma intestinal se desarrolla en un estado maduro en los primeros años de vida, pero esta idea ha sido cuestionada recientemente, con investigaciones recientes que muestran que el microbioma intestinal continúa desarrollándose en un estado estable y maduro durante la adolescencia.

«Lo que es realmente interesante es que si provoca cambios en el microbioma durante esta fase adolescente, cuando su microbiota todavía está progresando hacia un estado adulto estable, tendrá efectos profundos en el esqueleto en maduración», explicó Carson.

En la pubertad, acumulamos hasta el 40 % de nuestra masa ósea máxima, lo que se correlaciona con la maduración de nuestro microbioma. Si interrumpimos el sistema durante esta ventana crítica de crecimiento y reducimos nuestra masa ósea máxima, es posible que ya no podamos capear la tormenta de la pérdida ósea natural como consecuencia del envejecimiento. Por lo tanto, la interrupción del microbioma durante la pubertad puede tener un impacto duradero en la salud del esqueleto y el riesgo de fracturas.

El equipo de Novince analizó más a fondo cómo el microbioma podría comunicarse y cambiar la estructura del esqueleto. Sorprendentemente, la alteración del microbioma intestinal con minociclina interrumpió la comunicación normal entre el hígado y el intestino delgado. Esta comunicación se centra en pequeñas moléculas llamadas ácidos biliares.

Normalmente, los ácidos biliares viajan desde el hígado hasta el intestino delgado para ayudar en la digestión y ayudar a descomponer las grasas, pero esta visión de los ácidos biliares se está ampliando.

«Los ácidos biliares no se habían considerado previamente como importantes moléculas de comunicación entre el intestino y el esqueleto», dijo Novince. «Al cambiar el microbioma intestinal, se altera la composición de los ácidos biliares, lo que influye en la fisiología del huésped, incluida la maduración esquelética».

El microbioma intestinal modifica continuamente la reserva de ácidos biliares en el intestino delgado. Los ácidos biliares luego actúan como moléculas mensajeras y se comunican con las células huésped en el intestino y en sitios anatómicos distantes. Por ejemplo, los ácidos biliares pueden estimular la formación de hueso cuando hablan con los osteoblastos.

Curiosamente, el microbioma intestinal alterado resultante del tratamiento con minociclina generó un conjunto diferente de ácidos biliares. Este perfil diferente de ácidos biliares no logró activar los osteoblastos formadores de hueso y provocó una disminución significativa de más del 30 % en la formación y mineralización ósea.

Este trabajo ejemplifica los beneficios de un enfoque interdisciplinario de la ciencia.

«Esta fue una verdadera ciencia colaborativa, que es donde creo que estamos hoy», dijo Novince. «Para impulsar la ciencia de alto impacto, es necesario traer expertos de diferentes profesiones y disciplinas. Fuimos afortunados de tener un equipo realmente fuerte. Fue divertido, ¡todo fue emocionante ! »

En resumen, este trabajo refuerza la importancia de la red de comunicación intestino-hígado-hueso. Revela que la terapia sistémica con minociclina tiene efectos no deseados, profundos y de por vida en el esqueleto.

«El tratamiento de ratones adolescentes con minociclina provocó un cambio en el microbioma intestinal y alteró el metabolismo de los ácidos biliares», resumió Carson. «Encontramos que el cambio de estos ácidos biliares inhibió la función de los osteoblastos y perjudicó la maduración esquelética».