Un nuevo enfoque que ofrece un « doble golpe » para ayudar a las células T a atacar los tumores sólidos es el foco de un estudio preclínico realizado por investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Los hallazgos, publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demostraron que dirigirse a dos reguladores que controlan las funciones genéticas relacionadas con la inflamación condujo a una expansión de células T al menos 10 veces mayor en los modelos, lo que resultó en una mayor durabilidad y actividad inmunológica antitumoral..
La terapia de células CAR T fue pionera en Penn Medicine por Carl H. June, MD, Profesor Richard W. Vague en Inmunoterapia en Penn y director del Centro de Inmunoterapias Celulares (CCI) en el Centro de Cáncer Abramson, cuyo trabajo condujo a la primera aprobación Terapia de células CAR T para la leucemia linfoblástica aguda de células B en 2017. Desde entonces, las terapias celulares personalizadas han revolucionado el tratamiento del cáncer de la sangre, pero siguen siendo obstinadamente ineficaces contra los tumores sólidos, como el cáncer de pulmón y el cáncer de mama.
« Queremos desbloquear la terapia con células CAR T para pacientes con tumores sólidos, que incluyen los tipos de cáncer más comúnmente diagnosticados », dijo June, autora principal del nuevo estudio. « Nuestro estudio muestra que vale la pena realizar una investigación adicional dirigida a los reguladores inflamatorios inmunitarios para mejorar la potencia de las células T ».
Uno de los desafíos para la terapia de células T con CAR en tumores sólidos es un fenómeno conocido como agotamiento de células T, donde la exposición persistente al antígeno de la masa sólida de células tumorales desgasta las células T hasta el punto de que no pueden montar un respuesta antitumoral. La ingeniería de células T ya agotadas de pacientes para la terapia con células CAR T da como resultado un producto menos eficaz porque las células T no se multiplican lo suficiente ni recuerdan su tarea.
Estudios observacionales anteriores insinuaron al regulador inflamatorio Regnase-1 como un objetivo potencial para superar indirectamente los efectos del agotamiento de las células T porque puede causar hiperinflamación cuando se interrumpe en las células T, reviviéndolas para producir una respuesta antitumoral. El equipo de investigación, incluido el autor principal David Mai, estudiante graduado de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas, y el coautor correspondiente Neil Sheppard, DPhil, director del Laboratorio de Ingeniería de Células T de CCI, planteó la hipótesis de que enfocarse en el laboratorio relacionado pero independiente El regulador Roquin-1 al mismo tiempo podría impulsar aún más las respuestas.
« Cada uno de estos dos genes reguladores se ha implicado en la restricción de las respuestas inflamatorias de las células T, pero descubrimos que interrumpirlos juntos produjo efectos anticancerígenos mucho mayores que interrumpirlos individualmente », dijo Mai. « Al basarnos en investigaciones anteriores, estamos comenzando a acercarnos a estrategias que parecen ser prometedoras en el contexto de tumores sólidos ».
El equipo usó la edición de genes CRISPR-Cas9 para eliminar Regnase-1 y Roquin-1 individualmente y juntos en células T de donantes sanos con dos receptores inmunitarios diferentes que actualmente se están investigando en ensayos clínicos de Fase I : el M5 CAR dirigido a la mesotelina (mesoCAR ) y el 8F TCR (NYESO TCR) dirigido a NY-ESO-1. Ninguno de los productos de células T diseñados se dirige a CD19, el antígeno al que se dirigen la mayoría de las terapias de células T con CAR aprobadas, ya que este antígeno no está presente en los tumores sólidos.
Después de la edición CRISPR, las células T se expandieron y se infundieron en modelos de ratones con tumores sólidos, donde los investigadores observaron que la doble desactivación condujo a al menos 10 veces más células T modificadas en comparación con la desactivación de Regnase-1 sola, así como una mayor actividad inmunológica antitumoral y longevidad de las células T manipuladas. En algunos ratones, también condujo a una sobreproducción de linfocitos, lo que provocó toxicidad.
« CRISPR es una herramienta útil para eliminar por completo la expresión de genes objetivo como Regnase y Roquin, lo que da como resultado un fenotipo claro; sin embargo, hay otras estrategias a considerar para traducir este trabajo al entorno clínico, como las formas de regulación genética condicional ». Dijo Sheppard. « Ciertamente estamos impresionados por la potencia antitumoral que se desató al eliminar estas dos proteínas no redundantes en combinación. En los estudios de tumores sólidos, a menudo vemos una expansión limitada de las células CAR T, pero si somos capaces de hacer que cada T células más potentes y replicarlas en mayores cantidades, esperamos que las terapias con células T tengan una mejor oportunidad de atacar los tumores sólidos ».
Otros autores incluyen a Omar Johnson, Jordan Reff, Ting-Jia Fan y John Scholler. La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (1P01CA214278, R01CA226983), el Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer, el Colectivo Emerson, la Beca Fontaine, la Beca de Investigación Norman y Selma Kron y los Becarios de Investigación de Políticas de Salud de la Fundación Robert Wood Johnson.