Las células cancerosas con cromosomas adicionales dependen de esos cromosomas para el crecimiento del tumor, revela un nuevo estudio de Yale, y eliminarlos evita que las células formen tumores. Los hallazgos, dijeron los investigadores, sugieren que apuntar selectivamente a los cromosomas adicionales puede ofrecer una nueva ruta para tratar el cáncer.

El estudio fue publicado el 6 de julio en la revista Science.

Las células humanas suelen tener 23 pares de cromosomas; los cromosomas adicionales son una anomalía conocida como aneuploidía.

« Si observa la piel normal o el tejido pulmonar normal, por ejemplo, el 99,9% de las células tendrán la cantidad correcta de cromosomas », dijo Jason Sheltzer, profesor asistente de cirugía en la Escuela de Medicina de Yale y autor principal del estudio. « Pero sabemos desde hace más de 100 años que casi todos los cánceres son aneuploides ».

Sin embargo, no estaba claro qué papel desempeñaban los cromosomas adicionales en el cáncer, por ejemplo, si causan cáncer o son causados ​​por él.

« Durante mucho tiempo, pudimos observar la aneuploidía pero no manipularla. Simplemente no teníamos las herramientas adecuadas », dijo Sheltzer, quien también es investigadora en el Yale Cancer Center. « Pero en este estudio, utilizamos la técnica de ingeniería genética CRISPR para desarrollar un nuevo enfoque para eliminar cromosomas completos de las células cancerosas, lo cual es un avance técnico importante. Poder manipular los cromosomas aneuploides de esta manera conducirá a una mayor comprensión de cómo funcionan ».

El estudio fue codirigido por los ex miembros del laboratorio Vishruth Girish, ahora MD-Ph.D. estudiante de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, y Asad Lakhani, ahora investigador postdoctoral en el Laboratorio Cold Spring Harbor.

Usando su enfoque recientemente desarrollado, al que denominaron Restauración de la disomía en células aneuploides usando CRISPR Targeting, o ReDACT, los investigadores se dirigieron a la aneuploidía en el melanoma, el cáncer gástrico y las líneas celulares de ovario. Específicamente, eliminaron una tercera copia aberrante de la porción larga, también conocida como el « brazo q », del cromosoma 1, que se encuentra en varios tipos de cáncer, está relacionado con la progresión de la enfermedad y ocurre temprano en el desarrollo del cáncer.

« Cuando eliminamos la aneuploidía de los genomas de estas células cancerosas, comprometió el potencial maligno de esas células y perdieron su capacidad para formar tumores », dijo Sheltzer.

Con base en este hallazgo, los investigadores propusieron que las células cancerosas pueden tener una « adicción a la aneuploidía », un nombre que hace referencia a investigaciones anteriores que descubrieron que la eliminación de oncogenes, que pueden convertir una célula en una célula cancerosa, interrumpe la capacidad de formación de tumores de los cánceres. Este hallazgo condujo a un modelo de crecimiento del cáncer llamado « adicción al oncogén ».

Al investigar cómo una copia adicional del cromosoma 1q podría promover el cáncer, los investigadores encontraron que múltiples genes estimulaban el crecimiento de células cancerosas cuando estaban sobrerrepresentados, porque estaban codificados en tres cromosomas en lugar de los dos típicos.

Esta sobreexpresión de ciertos genes también señaló a los investigadores una vulnerabilidad que podría explotarse para atacar los cánceres con aneuploidía.

Investigaciones anteriores han demostrado que se requiere un gen codificado en el cromosoma 1, conocido como UCK2, para activar ciertos medicamentos. En el nuevo estudio, Sheltzer y sus colegas encontraron que las células con una copia adicional del cromosoma 1 eran más sensibles a esos medicamentos que las células con solo dos copias, debido a la sobreexpresión de UCK2.

Además, observaron que esta sensibilidad significaba que los fármacos podían desviar la evolución celular de la aneuploidía, lo que permitía una población celular con números cromosómicos normales y, por lo tanto, menos potencial para volverse cancerosos. Cuando los investigadores crearon una mezcla con un 20 % de células aneuploides y un 80 % de células normales, las células aneuploides tomaron el control: después de nueve días, representaban el 75 % de la mezcla. Pero cuando los investigadores expusieron el 20 % de la mezcla aneuploide a uno de los fármacos dependientes de UCK2, las células aneuploides comprendían solo el 4 % de la mezcla nueve días después.

« Esto nos dijo que la aneuploidía puede funcionar potencialmente como un objetivo terapéutico para el cáncer », dijo Sheltzer. « Casi todos los cánceres son aneuploides, por lo que si tiene alguna forma de dirigirse selectivamente a esas células aneuploides, eso podría, en teoría, ser una buena manera de atacar el cáncer mientras tiene un efecto mínimo en el tejido normal no canceroso ».

Es necesario realizar más investigaciones antes de que este enfoque pueda probarse en un ensayo clínico. Pero Sheltzer tiene como objetivo trasladar este trabajo a modelos animales, evaluar medicamentos adicionales y otras aneuploidías, y asociarse con compañías farmacéuticas para avanzar hacia los ensayos clínicos.

« Estamos muy interesados ​​en la traducción clínica », dijo Sheltzer. « Así que estamos pensando en cómo expandir nuestros descubrimientos en una dirección terapéutica ».