Dado que se espera que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) apruebe un tercer fármaco nuevo para el Alzheimer, el campo está comenzando a mostrar avances en la lucha para frenar la enfermedad.

Pero los medicamentos funcionan mejor para quienes se encuentran en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, y se necesitarán otras terapias para ayudar a quienes padecen una enfermedad avanzada, según Gil Rabinovici, MD, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la UCSF.

Es probable que este sea « solo el capítulo inicial de una nueva era de terapias moleculares para la enfermedad de Alzheimer y los trastornos neurodegenerativos relacionados », escribió Rabinovici en un editorial de JAMA del 17 de julio de 2023 que se publica junto con los resultados del último fármaco, donanemab. Rabinovici no participó en el juicio.

Donanemab es un anticuerpo monoclonal, como los dos medicamentos anteriores para el Alzheimer, aducanumab (Aduhelm) y lecanemab (Leqembi). Estos medicamentos atacan las placas en el cerebro que están hechas de una proteína llamada amiloide. Interrumpen la función celular y conducen a la rápida propagación de otra proteína llamada tau. Tanto el amiloide como la tau contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

El ensayo mostró que donanemab ralentizó el deterioro cognitivo en un 35 % en comparación con el placebo en pacientes con niveles bajos a intermedios de tau en el cerebro. Estos resultados son similares a los informados con Leqembi, que recibió la aprobación de la FDA a principios de este mes. En el ensayo de donanemab, los pacientes también experimentaron un 40 % menos de riesgo de pasar de un deterioro cognitivo leve a una demencia leve o de una demencia leve a moderada.

Donanemab fue mejor para eliminar las placas de amiloide en comparación con Aduhelm y Leqembi. Redujo las concentraciones de tau en la sangre, pero no en un área clave del cerebro.

Si bien estos resultados son alentadores, Rabinovici dijo que aún se necesita un análisis en profundidad para comprender cómo estos hallazgos afectan los resultados de los pacientes.

No hay mucho beneficio para aquellos con enfermedades más graves.

Los pacientes con enfermedad más avanzada mostraron poco o ningún beneficio en comparación con los que recibieron el placebo. Junto con los efectos secundarios potencialmente graves del medicamento, esto debería impulsar a los expertos a « apuntar más alto en el desarrollo de tratamientos más impactantes y seguros », escribió Rabinovici, afiliado al Centro de Memoria y Envejecimiento de la UCSF, departamentos de Neurología, Radiología e Imágenes Biomédicas, como así como el Instituto Weill de Neurociencias.

Donanemab debe restringirse a pacientes con niveles bajos o intermedios de tau, lo que indica una enfermedad leve. Otros ensayos están evaluando qué tan bien funcionan los anticuerpos monoclonales en la fase más temprana de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.

Al igual que los otros dos nuevos medicamentos para el Alzheimer, donanemab se asoció con ARIA, anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide que pueden incluir inflamación cerebral y microhemorragias. Se produjo ARIA grave en el 3,7 % de los pacientes, incluidas tres muertes. Los riesgos fueron mayores entre los pacientes con el gen APOE4, que está relacionado con un mayor riesgo de Alzheimer. Por esa razón, dijo Rabinovici, se deben recomendar pruebas genéticas antes del tratamiento con anticuerpos monoclonales.

Si bien ARIA generalmente se ha administrado de manera segura en ensayos clínicos, Rabinovici instó a la precaución a medida que estos medicamentos ingresan a la práctica en el mundo real. Sugirió limitar el acceso a pacientes con resonancias magnéticas previas al tratamiento normales, repetir las resonancias magnéticas a intervalos regulares y detener o suspender el tratamiento cuando ocurre ARIA.

La falta de diversidad racial y étnica fue una limitación importante del juicio. Solo el 8,6% de los 1.251 participantes estadounidenses no eran blancos. Rabinovici dijo que esto plantea preocupaciones éticas sobre la « generalización de los resultados a las poblaciones con mayor riesgo », y señaló estudios que han mostrado tasas más altas de demencia en poblaciones negras y latinas.

Dado el alto costo anticipado de donanemab y la alta demanda de pacientes, Rabinovici dijo que podría tener sentido limitar la duración del tratamiento al tiempo necesario para eliminar las placas amiloides del cerebro, que es el enfoque pionero en el ensayo. Dijo que esto podría « mejorar en gran medida la viabilidad del tratamiento para pacientes, médicos, aseguradoras y sistemas de salud ».

Fondos: Rabinovici cuenta con el respaldo de NIH P30-AG062422, R35-AG072362, U01-AG057195, R56-AG075744 y la Asociación de Alzheimer ZEN-21-848216. La Joie cuenta con el apoyo de NIH P30-AG062422, K99AG065501 y la Asociación de Alzheimer AARG-22-926899.