Los científicos aún no tienen claro cómo la proteína tau cambia de una proteína benigna esencial para el funcionamiento normal de nuestro cerebro a los ovillos neurofibrilares tóxicos que son una firma del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Pero un nuevo método desarrollado por investigadores de la UC Santa Bárbara da la posibilidad de controlar y seguir en tiempo real el proceso por el cual sucede. La técnica emplea un uso novedoso de electricidad de bajo voltaje como sustituto de las señales naturales que activan el plegamiento y ensamblaje de la proteína, tanto para su función normal en el cerebro como en el proceso desbocado que conduce a enfermedades a menudo fatales.

« Este método brinda a los científicos un nuevo medio para desencadenar y observar simultáneamente los cambios dinámicos en la proteína a medida que pasa de bueno a malo », dijo Daniel E. Morse, distinguido profesor emérito de bioquímica y genética molecular y autor principal de un artículo que aparece en el Journal of Biological Chemistry.

« El método debería ser ampliamente útil para identificar moléculas y condiciones que dirigen diferentes trayectorias de ensamblaje en varias enfermedades amiloides diferentes pero relacionadas », afirmó Eloise Masqulier, autora principal del equipo interdisciplinario de estudiantes, investigadores y profesores de biología molecular, química e ingeniería, incluidos Esther Taxon, Sheng-Ping Liang, Yahya Al Sabeh, Lior Sepunaru y Michael J. Gordon.

En circunstancias normales, tau es una proteína soluble que comienza en una configuración abierta y suelta, como un trozo de cuerda. En respuesta a una señal, las proteínas tau se pliegan y se ensamblan progresivamente entre sí, lo que les permite unirse a diminutas estructuras cilíndricas (microtúbulos) que sostienen la forma de las neuronas y transportan nutrientes y moléculas dentro de las células. Sin embargo, en casos patológicos, la señal va demasiado lejos, haciendo que la proteína se ensamble sin control, formando los filamentos amiloides insolubles que se convierten en ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas, interrumpiendo su función y eventualmente matándolas.

Usando su nuevo método con la porción central (un péptido) de tau, los investigadores pudieron observar y analizar un « punto de inflexión » crítico entre el plegamiento y el ensamblaje normales y reversibles, y el ensamblaje patológico e irreversible que subyace en las enfermedades neurodegenerativas tauopáticas. Empleando menos de un voltio de potencial eléctrico para imitar la hiperfosforilación (la señal que promueve la enfermedad), los científicos activaron y ajustaron finamente el plegamiento del péptido tau en sus experimentos de laboratorio, usando métodos espectroscópicos para revelar detalles del plegamiento y ensamblaje progresivo para formar amiloide. -como filamentos.

A diferencia de otros modos de examinar el plegamiento y el ensamblaje de proteínas, como la difracción de rayos X o la microscopía crioelectrónica que brindan instantáneas estáticas de los procesos a medida que ocurren en el tiempo, el nuevo método electroquímico permite a los usuarios presenciar y analizar continuamente los detalles de la progresiva, plegado y ensamblaje dinámicos a medida que ocurren en tiempo real, lo que permite las primeras observaciones directas de los primeros pasos críticos en estos procesos. Además, a diferencia de la mayoría de las técnicas utilizadas anteriormente para estudios de tau y su péptido central, debido a que el disparador eléctrico imita de cerca la señal de activación natural, el método permite la observación directa de estos procesos sin necesidad de moléculas « auxiliares » adicionales.

Los autores informan que la tecnología también se puede utilizar como una herramienta para probar e identificar más rápidamente fármacos y anticuerpos potencialmente útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades amiloides.

« Debido a que podemos encender y ajustar el proceso a voluntad », explicó Morse, « podemos usar este sistema para ver qué moléculas podrían impedir o bloquear etapas específicas de plegamiento y ensamblaje ».