Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard detalla la cascada paso a paso que permite que las bacterias atraviesen las capas protectoras del cerebro, las meninges, y causen infección cerebral o meningitis, una enfermedad altamente mortal.

La investigación, realizada en ratones y publicada el 1 de marzo en Nature, muestra que las bacterias aprovechan las células nerviosas de las meninges para suprimir la respuesta inmunitaria y permitir que la infección se propague al cerebro.

« Identificamos un eje neuroinmune en los bordes protectores del cerebro que es secuestrado por las bacterias para causar una infección, una maniobra inteligente que asegura la supervivencia de las bacterias y conduce a una enfermedad generalizada », dijo el autor principal del estudio, Isaac Chiu, profesor asociado de inmunología. en el Instituto Blavatnik del HMS.

El estudio identifica dos actores centrales en esta cadena molecular de eventos que conduce a la infección : una sustancia química liberada por las células nerviosas y un receptor de células inmunitarias bloqueado por la sustancia química. Los experimentos del estudio muestran que el bloqueo de cualquiera de los dos puede interrumpir la cascada y frustrar la invasión bacteriana.

Si se replica a través de más investigaciones, los nuevos hallazgos podrían conducir a terapias muy necesarias para esta condición difícil de tratar que a menudo deja a quienes sobreviven con un daño neurológico grave.

Dichos tratamientos apuntarían a los primeros pasos críticos de la infección antes de que las bacterias puedan propagarse profundamente en el cerebro.

« Las meninges son la barrera tisular final antes de que los patógenos ingresen al cerebro, por lo que debemos centrar nuestros esfuerzos de tratamiento en lo que sucede en este tejido fronterizo », dijo el primer autor del estudio, Felipe Pinho-Ribeiro, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Chiu. ahora profesor asistente en la Universidad de Washington en St. Louis.

Una enfermedad recalcitrante que necesita nuevos tratamientos

Más de 1,2 millones de casos de meningitis bacteriana ocurren en todo el mundo cada año, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Sin tratamiento, mata a siete de cada 10 personas que lo contraen. El tratamiento puede reducir la mortalidad a tres de cada 10. Sin embargo, entre los que sobreviven, uno de cada cinco experimenta consecuencias graves, como pérdida de la audición o la visión, convulsiones, dolor de cabeza crónico y otros problemas neurológicos.

Las terapias actuales (antibióticos que matan las bacterias y esteroides que controlan la inflamación relacionada con la infección) pueden fallar en prevenir las peores consecuencias de la enfermedad, particularmente si la terapia se inicia tarde debido a retrasos en el diagnóstico. Los esteroides reductores de la inflamación tienden a suprimir la inmunidad, debilitando aún más la protección y fomentando la propagación de infecciones. Por lo tanto, los médicos deben lograr un equilibrio precario : deben controlar la inflamación que daña el cerebro con esteroides, al mismo tiempo que se aseguran de que estos medicamentos inmunosupresores no deshabiliten más las defensas del cuerpo.

La necesidad de nuevos tratamientos se magnifica por la falta de una vacuna universal contra la meningitis. Muchos tipos de bacterias pueden causar meningitis, y diseñar una vacuna para todos los posibles patógenos no es práctico. Las vacunas actuales están formuladas para proteger solo contra algunas de las bacterias más comunes que se sabe que causan meningitis. La vacunación se recomienda solo para ciertas poblaciones consideradas de alto riesgo de meningitis bacteriana. Además, la protección de la vacuna disminuye después de varios años.

Chiu y sus colegas han estado fascinados durante mucho tiempo por la interacción entre las bacterias y los sistemas nervioso e inmunitario y por cómo la diafonía entre las células nerviosas y las células inmunitarias puede precipitar o prevenir enfermedades. Investigaciones anteriores dirigidas por Chiu han demostrado que la interacción entre las neuronas y las células inmunitarias juega un papel en ciertos tipos de neumonía y en las infecciones bacterianas que destruyen la carne.

Esta vez, Chiu y Pinho-Ribeiro dirigieron su atención a la meningitis, otra afección en la que sospechaban que la relación entre los sistemas nervioso e inmunológico desempeña un papel.

Las meninges son tres membranas que se encuentran una encima de la otra, envolviendo el cerebro y la médula espinal para proteger el sistema nervioso central de lesiones, daños e infecciones. La más externa de las tres capas, llamada duramadre, contiene neuronas del dolor que detectan señales. Tales señales podrían venir en forma de presión mecánica : fuerza contundente del impacto o toxinas que ingresan al sistema nervioso central a través del torrente sanguíneo. Los investigadores se centraron precisamente en esta capa más externa como el sitio de interacción inicial entre las bacterias y el tejido protector del borde.

Investigaciones recientes han revelado que la duramadre también alberga una gran cantidad de células inmunitarias, y que las células inmunitarias y las células nerviosas residen una al lado de la otra, una pista que captó la atención de Chiu y Pinho-Ribeiro.

« En lo que respecta a la meningitis, la mayor parte de la investigación hasta ahora se ha centrado en analizar las respuestas cerebrales, pero las respuestas en las meninges, el tejido de barrera donde comienza la infección, no se han estudiado », dijo Ribeiro.

¿Qué sucede exactamente en las meninges cuando las bacterias invaden? ¿Cómo interactúan con las células inmunitarias que residen allí? Estas preguntas siguen sin entenderse bien, dijeron los investigadores.

Cómo las bacterias atraviesan las capas protectoras del cerebro

En este estudio en particular, los investigadores se centraron en dos patógenos: Streptococcus pneumoniae y Streptococcus agalactiae, las principales causas de la meningitis bacteriana en humanos. En una serie de experimentos, el equipo descubrió que cuando las bacterias llegan a las meninges, los patógenos desencadenan una cadena de eventos que culmina en una infección diseminada.

Primero, los investigadores encontraron que las bacterias liberan una toxina que activa las neuronas del dolor en las meninges. La activación de las neuronas del dolor por las toxinas bacterianas, anotaron los investigadores, podría explicar el dolor de cabeza severo e intenso que es un sello distintivo de la meningitis. Luego, las neuronas activadas liberan una sustancia química de señalización llamada CGRP. CGRP se une a un receptor de células inmunitarias llamado RAMP1. RAMP1 es particularmente abundante en la superficie de las células inmunes llamadas macrófagos.

Una vez que el químico interactúa con el receptor, la célula inmunitaria se desactiva de manera efectiva. En condiciones normales, tan pronto como los macrófagos detectan la presencia de bacterias, entran en acción para atacarlas, destruirlas y engullirlas. Los macrófagos también envían señales de socorro a otras células inmunitarias para proporcionar una segunda línea de defensa. Los experimentos del equipo mostraron que cuando se libera CGRP y se une al receptor RAMP1 en los macrófagos, evita que estas células inmunitarias recluten ayuda de otras células inmunitarias. Como resultado, la bacteria proliferó y causó una infección generalizada.

Para confirmar que la activación de las neuronas del dolor inducida por bacterias fue el primer paso crítico para desactivar las defensas del cerebro, los investigadores comprobaron lo que sucedería con los ratones infectados que carecen de neuronas del dolor.

Los ratones sin neuronas del dolor desarrollaron infecciones cerebrales menos graves cuando se infectaron con dos tipos de bacterias que causan meningitis. Los experimentos mostraron que las meninges de estos ratones tenían altos niveles de células inmunes para combatir la bacteria. Por el contrario, las meninges de ratones con neuronas del dolor intactas mostraron respuestas inmunitarias escasas y muchas menos células inmunitarias activadas, lo que demuestra que las bacterias secuestran las neuronas para socavar la protección inmunitaria.

Para confirmar que CGRP era, de hecho, la señal de activación, los investigadores compararon los niveles de CGRP en tejido meníngeo de ratones infectados con neuronas de dolor intactas y tejido meníngeo de ratones que carecían de neuronas de dolor. Las células cerebrales de los ratones que carecían de neuronas del dolor tenían niveles apenas detectables de CGRP y pocos signos de presencia bacteriana. Por el contrario, las células meníngeas de ratones infectados con neuronas del dolor intactas mostraron niveles marcadamente elevados tanto de CGRP como de más bacterias.

En otro experimento, los investigadores usaron una sustancia química para bloquear el receptor RAMP1, evitando que se comunique con CGRP, la sustancia química liberada por las neuronas del dolor activadas. El bloqueador de RAMP1 funcionó tanto como tratamiento preventivo antes de la infección como como tratamiento una vez que se había producido la infección.

Los ratones pretratados con bloqueadores de RAMP1 mostraron una presencia bacteriana reducida en las meninges. Del mismo modo, los ratones que recibieron bloqueadores de RAMP1 varias horas después de la infección y luego de manera regular tuvieron síntomas más leves y fueron más capaces de eliminar las bacterias, en comparación con los animales no tratados.

Un camino hacia nuevos tratamientos

Los experimentos sugieren que los medicamentos que bloquean CGRP o RAMP1 podrían permitir que las células inmunitarias hagan su trabajo correctamente y aumenten las defensas fronterizas del cerebro.

Los compuestos que bloquean CGRP y RAMP1 se encuentran en medicamentos ampliamente utilizados para tratar la migraña, una condición que se cree que se origina en la capa meníngea superior, la duramadre. ¿Podrían estos compuestos convertirse en la base de nuevos medicamentos para tratar la meningitis? Es una pregunta que los investigadores dicen que merece una mayor investigación.

Una línea de investigación futura podría examinar si los bloqueadores de CGRP y RAMP1 podrían usarse junto con antibióticos para tratar la meningitis y aumentar la protección.

« Cualquier cosa que encontremos que pueda afectar el tratamiento de la meningitis durante las etapas más tempranas de la infección antes de que la enfermedad se intensifique y se propague podría ser útil para disminuir la mortalidad o minimizar el daño posterior », dijo Pinho-Ribeiro.

En términos más generales, el contacto físico directo entre las células inmunitarias y las células nerviosas en las meninges ofrece nuevas y tentadoras vías de investigación.

« Tiene que haber una razón evolutiva por la que los macrófagos y las neuronas del dolor residen tan juntos », dijo Chiu. « Con nuestro estudio, hemos descubierto lo que sucede en el contexto de una infección bacteriana, pero más allá de eso, ¿cómo interactúan durante la infección viral, en presencia de células tumorales o en el contexto de una lesión cerebral? Todos estos son importantes y fascinantes ». futuras preguntas ».

Los coautores incluyeron a Liwen Deng, Dylan Neel, Himanish Basu, Daping Yang, Samantha Choi, Kathleen He, Alec Walker, Glendon Wu y Beth Stevens de la Escuela de Medicina de Harvard; Ozge Erdogan, de la Escuela de Medicina Dental de Harvard; Kelly Doran de la Universidad de Colorado; Dan Levy y Simone Carneiro-Nascimento del Centro Médico Beth Israel Deaconess.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) R01AI130019, R01DK127257, 2R01NS078263, 5R01NS115972, P50MH112491, R01NS116716, T32GM007753; por Burroughs Wellcome Fund, Kenneth Rainin Foundation, Food Allergy Science Initiative, Fairbairn Lyme Initiative; con el apoyo adicional del Programa de Verano de Pregrado en Inmunología de la Facultad de Medicina de Harvard.

Chiu y Ribeiro son los inventores de la solicitud de patente de EE. UU. 2021/0145937A1, « Métodos y composiciones para tratar una infección microbiana », que incluye dirigirse a CGRP y sus receptores para tratar infecciones. El laboratorio de Chiu recibe apoyo para la investigación de Abbvie/Allergan y Moderna, Inc.