Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital resolvieron la estructura 3D de un importante complejo de proteínas en los cilios, los apéndices de señalización que se encuentran en las células. La estructura fue capturada en la resolución más alta hasta la fecha. El trabajo sirve como base para estudiar enfermedades del cerebro, los riñones, el esqueleto y los ojos que se sabe que involucran a los cilios pero que eran difíciles de investigar. Los hallazgos fueron publicados hoy en Cell Research.
Los cilios son proyecciones similares a cabellos que se encuentran en casi todas las células de mamíferos y que controlan muchos procesos de señalización. El cilio es un tipo de tubo delgado que carece de la maquinaria para sintetizar las proteínas necesarias para la señalización celular. Por lo tanto, las moléculas de señalización dentro de los cilios deben traerse desde otras áreas de la célula. Los complejos de transporte intraflagelar, llamados IFT-A e IFT-B, sirven como trenes que llevan proteínas hacia y desde los cilios.
Durante más de una década, los científicos han intentado comprender la estructura de los complejos IFT-A y -B. Los científicos de St. Jude determinaron la estructura de IFT-A con una resolución general de alrededor de 3-4 Angstroms, lo que nos permite visualizar estos complejos con detalles casi atómicos.
« Ahora que tenemos la estructura de alta resolución de este complejo ciliar, podemos mapear mutaciones conocidas por causar enfermedades y luego diseñar intervenciones clínicas », dijo el coautor correspondiente Ji Sun, Ph.D. Departamento de Biología Estructural de St. Jude.. « Podemos decir a nivel atómico cómo estos trenes se ensamblan entre sí para formar estructuras muy elegantes en los cilios. También podemos usar ese conocimiento para comprender cómo las mutaciones de enfermedades interrumpen esa estructura ».
Su trabajo revela nuevos detalles que nunca fueron lo suficientemente claros para comprender en intentos anteriores. Por ejemplo, revelaron sitios de unión de zinc previamente desconocidos en IFT-A. Los sitios de unión al zinc son importantes para un tipo de dominio proteico llamado dedos de zinc. Los dedos de zinc son críticos para ciertas interacciones proteína-proteína, lo que explica algunas conexiones poco conocidas dentro del complejo del tren.
« Fue muy emocionante ver los dedos de zinc porque nadie había visto o incluso predicho sitios de unión de zinc en IFT-A », dijo Sun. « Nuestro estudio pudo revelar eso con confianza. Podríamos decir : ‘Oye, hay zinc, y es importante para la interacción proteína-proteína, lo que también podría facilitar el ensamblaje del tren’. Nunca nos hubiéramos dado cuenta de eso sin nuestra información estructural de alta resolución ».
Un boleto molecular para viajar
Aunque importante, el tren es solo una parte de la historia. Los científicos pudieron resolver la estructura de IFT-A en complejo con la proteína Tubby-related protein 3 (TULP3).
« Para viajar en tren, necesita un boleto. TULP3 es un boleto para subirse al tren de IFT-A », dijo Sun. « TULP3 puede reconocer diferentes cargas aceptables para ser transportadas en el tren. Entonces, cuando tiene una carga molecular que puede retener este boleto, puede viajar en el tren. Si interrumpe esta interacción TULP3, ya no podrá transportar ciertas cargas, porque carecen de un boleto molecular válido ».
Encontrar la estructura 3D de TULP3 e IFT-A en el complejo es un logro importante que dará una idea de cómo las moléculas de señalización se mueven hacia y desde los cilios, y cómo la interrupción en la interfaz entre los dos puede causar enfermedades.
Comprender las enfermedades de los cilios en alta resolución
Los cilios son organelos importantes en muchas especies. Esta alta conservación entre especies les dice a los científicos que los cilios son importantes. Muchas mutaciones en las proteínas ciliares están asociadas con enfermedades de diferentes tejidos. Sin embargo, sin una estructura, es difícil racionalizar cómo los cambios en las proteínas causan enfermedades. Por lo tanto, los científicos han realizado muchos intentos para resolver la estructura de los componentes ciliares en la última década. El grupo de St. Jude ha logrado producir una estructura de IFT-A de alta resolución mediante un método conocido como criomicroscopía electrónica de partícula única (crio-EM).
« El campo ha estado esperando mucho tiempo para ver estos complejos », dijo Sun. « IFT-A es un complejo de seis proteínas. Sabemos que las mutaciones de IFT-A afectan el desarrollo esquelético, especialmente las costillas, pero también estructuras como la retina. Hay muchas enfermedades del desarrollo causadas por mutaciones en este complejo ».
Combinadas, las estructuras de alta resolución de IFT-A y TULP3 en conjunto ahora pueden servir como base de investigación para muchas enfermedades del desarrollo que involucran a los cilios y ayudar a guiar la creación de enfoques novedosos para mitigarlas o curarlas.
Autores y financiación
El primer autor del estudio es Meiqin Jiang, de St. Jude. Los otros autores son Darcie Miller, Hanwen Zhu y Patricia Hixson, todos de St. Jude; y Vivek Reddy Palicharla, Sun-Hee Hwang y Saikat Mukhopadhyay, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.
El estudio fue apoyado por el centro St. Jude cryo-EM y por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R00HL143037, R35GM144136 y 1S10OD028630) y ALSAC, la organización de recaudación de fondos y concientización de St. Jude.