La investigación dirigida por UCL, en asociación con el Laboratorio de Biología Molecular de MRC (MRC LMB) y AstraZeneca, identificó un nuevo compuesto que puede estimular la regeneración nerviosa después de una lesión, así como proteger el tejido cardíaco del tipo de daño que se observa en un ataque cardíaco.

El estudio, publicado en Nature, identificó un compuesto químico, llamado ‘1938’, que activa la vía de señalización PI3K y está involucrado en el crecimiento celular. Los resultados de esta investigación inicial mostraron que el compuesto aumentó el crecimiento de las neuronas en las células nerviosas y, en modelos animales, redujo el daño del tejido cardíaco después de un trauma importante y regeneró la función motora perdida en un modelo de lesión nerviosa.

Aunque se necesita más investigación para traducir estos hallazgos a la práctica clínica, 1938 es uno de los pocos compuestos en desarrollo que puede promover la regeneración nerviosa, para el cual actualmente no hay medicamentos aprobados.

La fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) es un tipo de enzima que ayuda a controlar el crecimiento celular. Está activo en varias situaciones, como iniciar la cicatrización de heridas, pero sus funciones también pueden ser secuestradas por células cancerosas para permitirles proliferar. Como resultado, se han desarrollado fármacos contra el cáncer que inhiben la PI3K para restringir el crecimiento tumoral. Pero el potencial clínico de activar la vía PI3K sigue sin explorarse.

El Dr. Roger Williams, autor principal del estudio del Laboratorio de Biología Molecular de MRC, dijo : « Las quinasas son ‘máquinas moleculares’ que son clave para controlar las actividades de nuestras células, y son objetivos para una amplia gama de medicamentos. El objetivo era encontrar activadores de una de estas máquinas moleculares, con el objetivo de hacer que la máquina funcionara mejor. Descubrimos que podemos activar directamente una quinasa con una molécula pequeña para lograr beneficios terapéuticos en la protección de los corazones contra lesiones y estimular la regeneración neuronal en animales. estudios. »

En este estudio, investigadores de UCL y MRC LMB trabajaron con investigadores de AstraZeneca para seleccionar miles de moléculas de su biblioteca de compuestos químicos para crear uno que pudiera activar la vía de señalización PI3K. Descubrieron que el compuesto llamado 1938 podía activar PI3K de manera confiable y su efecto biológico se evaluó mediante experimentos en tejido cardíaco y células nerviosas.

Los investigadores del Instituto Cardiovascular Hatter de la UCL descubrieron que la administración de 1938 durante los primeros 15 minutos de restauración del flujo sanguíneo después de un ataque cardíaco proporcionó una protección sustancial del tejido en un modelo preclínico. Por lo general, cuando se restablece el flujo sanguíneo, se forman áreas de tejido muerto que pueden provocar problemas cardíacos más adelante en la vida.

Cuando se agregó 1938 a las células nerviosas cultivadas en laboratorio, el crecimiento de las neuronas aumentó significativamente. También se probó un modelo de rata con una lesión en el nervio ciático, con la administración de 1938 en el nervio lesionado, lo que resultó en una mayor recuperación en el músculo de la pata trasera, indicativo de la regeneración del nervio.

El profesor James Phillips (Facultad de Farmacia de la UCL), autor principal del estudio, dijo : « Actualmente no hay medicamentos aprobados para regenerar los nervios, que pueden dañarse como resultado de una lesión o enfermedad, por lo que existe una gran necesidad insatisfecha ». Los resultados muestran que existe potencial para que los medicamentos que activan PI3K aceleren la regeneración nerviosa y, lo que es más importante, los métodos de administración localizados podrían evitar problemas con efectos no deseados que han visto fallar a otros compuestos ».

Dados los hallazgos positivos, el grupo ahora está trabajando para desarrollar nuevas terapias para el daño de los nervios periféricos, como los que se producen en las lesiones graves de manos y brazos. También están explorando si los activadores de PI3K podrían usarse para ayudar a tratar el daño en el sistema nervioso central, por ejemplo, debido a una lesión de la médula espinal, un accidente cerebrovascular o una enfermedad neurodegenerativa.

El profesor Bart Vanhaesebroeck (Instituto del Cáncer de UCL), autor principal del estudio, dijo : « Este es un excelente ejemplo de investigación interdisciplinaria, en el que personas con experiencia que van desde la ciencia básica, el desarrollo de fármacos y los estudios clínicos unen fuerzas en torno a una idea innovadora, al mismo tiempo que cruza los límites entre la academia y la industria. Es difícil conseguir financiación para la investigación « cielo azul » de este tipo en un mundo cada vez más especializado, pero es de esperar que este proyecto pueda proporcionar algo así como un modelo para futuras investigaciones ambiciosas ».

Un factor importante en el éxito general del estudio fue el Grupo de Descubrimiento de Fármacos de la Oficina de Investigación Traslacional de la UCL que respaldó el programa de descubrimiento de fármacos y la participación en el programa « Innovación abierta » de AstraZeneca, en el que la empresa colabora con académicos que tienen ideas innovadoras para avanzar en el descubrimiento de fármacos. y desarrollo.

Mike Snowden, vicepresidente sénior de Discovery Sciences en AstraZeneca, dijo : « Nuestro programa Open Innovation tiene como objetivo crear un entorno de investigación abierto que conecte nuestra experiencia y tecnologías con las ideas de investigación innovadoras y ambiciosas de colaboradores como UCL y MRC LMB, con el objetivo de descubrir nueva biología y mecanismos biológicos ».

Esta investigación fue financiada por Wellcome, UKRI, MRC, NIHR UCLH Biomedical Research Centre, European Union Horizon 2020, British Heart Foundation, Rosetrees Trust y CRUK.